Imunofenotipagem de pacientes com psicose imunologicamente ativos e o papel da interleucina-6

• Processo: 21/07448-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 12 de janeiro de 2022
• Data de Término da vigência: 11 de janeiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Cristina Marta Del-Ben
• Beneficiário: Fabiana Maria das Graças Corsi Zuelli
• Supervisor: Rachel Anne Upthegrove
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Birmingham, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 19/13229-2 - Perfil inflamatório na população geral: evidência dimensional transdiagnóstica no contexto do continuum das psicoses, BP.DR
• Assunto(s): Citocinas Inflamação Transtornos psicóticos Interleucina-6
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cytokines | inflammation | interleukin 6 | peripheral blood mononuclear cells | Psychosis | Tocilizumab | Imunopsiquiatria

Resumo

Previamente, nosso grupo de pesquisa identificou sinais de desregulação imunológica em pacientes em primeiro episódio psicótico em relação aos controles de base comunitária. A interleucina (IL)-6 tem tido destaque na literatura pelo fato de estar, de maneira consistente em estudos independentes, elevada no líquor e sangue de pacientes com psicose, incluindo naqueles sem exposição prévia ao tratamento farmacológico. Embora terapias adjuvantes com anti-inflamatórios sejam promissoras para o tratamento da psicose, até o momento, os resultados de ensaios clínicos randomizados são conflitantes. É provável que essa discrepância reflita uma limitação metodológica na classificação ou seleção precisa de pacientes que apresentam sinais de ativação imunológica-inflamatória. Uma hipótese atual é que apenas um subgrupo, mas não todos, os pacientes com psicose apresentam um estado imune-inflamatório ativo. Esse subgrupo de pacientes, uma vez corretamente identificados e classificados, poderiam se beneficiar de terapias adjuvantes com anti-inflamatórios. A imunofenotipagem profunda e os ensaios funcionais de células imunes do sangue periférico, quando combinados aos ensaios convencionais de citocinas inflamatórias podem ser utilizados como uma ferramenta para classificação de pacientes de acordo com o seu estado imune-inflamatório. Esta abordagem inovadora poderá auxiliar no entendimento dos mecanismos biológicos envolvidos na (imuno)patogênese dos transtornos psicóticos, podendo ainda destacar potenciais alvos biológicos para tratamentos mais personalizados. Objetivos. a) Realizar imunofenotipagem profunda e ensaios funcionais de células imunes do sangue periférico de pacientes com psicose e controles pareados; b) Investigar associações entre as células imunes do sangue e as dimensões da sintomatologia dos pacientes (sintomas positivos, negativos, depressivos e cognitivos) no início e após a inibição da via da IL-6 com tocilizumabe (inibidor da IL-6). Métodos. Esta proposta fará parte do Psychosis Immune Mechanism Stratified Medicine Study (PIMS). A amostra será composta por pacientes com psicose que apresentem um perfil imunológico ativo (n=50) ou não-ativo (n = 25) e controles saudáveis pareados (n=25). Os participantes serão recrutados pelas Universidades de Birmingham e Cambridge no Reino Unido. Sinais de disfunção imunológica em pacientes será informado por randomização mendeliana e algoritmos de aprendizado de máquina. Amostras de sangue e dados clínicos e sócio-demográficos estarão disponíveis para todos os participantes. Para os pacientes imunologicamente ativos, medidas biológicas, sócio-demográficas e clínicas serão coletadas antes e após a infusão de tocilizumabe nos dias 7, 14 e 28. Vários métodos de ponta serão empregados para uma caracterização abrangente das células imunes inatas e adaptativas usando painéis multicoloridos para citometria de fluxo. A expressão da superfície celular de IL-6R e proteínas relacionadas (por exemplo, gp130) será quantificada em subconjuntos de células imunes definidas e a capacidade de resposta dessas células à sinalização de IL-6 será mensurada usando um ensaio de fosforilação da STAT3. Mérito da proposta. Essa proposta integrará o estudo multicêntrico PIMS, o qual se destaca por ser rigorosamente delineado para identificação de pacientes com psicose com perfil imunológico ativa, e por conduzir um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo precisamente focado em subgrupos de pacientes com desregulação imunológica. Nossa proposta empregará métodos inovadores para avançar no campo de pesquisa em imunopsiquiatria, com potencial de introduzir novas ferramentas diagnósticas e tratamentos mais eficazes e personalizados em psiquiatria. Mais informações: https://gtr.ukri.org/projects?ref=MR%2FS037675%2F1. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CORSI-ZUELLI, FABIANA. One size does not fit all: trans-diagnostic immune signatures for personalized treatment of psychoses. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 44, n. 2, p. 2-pg., 2022-03-01. (19/13229-2, 21/07448-3)

CORSI-ZUELLI, FABIANA; QUATTRONE, DIEGO; CARVALHO RAGAZZI, TACIANA CRISTINA; LOUREIRO, CAMILA MARCELINO; SHUHAMA, ROSANA; VAN OS, JIM; MENEZES, PAULO ROSSI; LOUZADA-JUNIOR, PAULO; DEL-BEN, CRISTINA MARTA. Low-Grade Inflammation, Familial Liability and the Psychosis Continuum Model. BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 91, n. 9, p. 2-pg., 2022-05-01. (21/07448-3, 19/13229-2)

CORSI-ZUELLI, FABIANA; HENRIQUES SCHNEIDER, AYDA; SANTOS-SILVA, THAMYRIS; MARCELINO LOUREIRO, CAMILA; SHUHAMA, ROSANA; ROSSI MENEZES, PAULO; SILVEIRA GUIMARAES, FRANCISCO; VILLELA GOMES, FELIPE; QUEIROZ CUNHA, FERNANDO; LOUZADA, PAULO; et al. Increased blood neutrophil extracellular traps (NETs) associated with early life stress: translational findings in recent-onset schizophrenia and rodent model. TRANSLATIONAL PSYCHIATRY, v. 12, n. 1, p. 11-pg., 2022-12-26. (13/08216-2, 13/11167-3, 18/17597-3, 12/05178-0, 19/19190-0, 19/13229-2, 21/07448-3, 20/15752-1, 17/24304-0)

CAMILA MARCELINO LOUREIRO; FABIANA CORSI-ZUELLI; HELENE APARECIDA FACHIM; ROSANA SHUHAMA; ADRIELLE MARTINS DE OLIVEIRA; PAULO ROSSI MENEZES; CAROLINE F. DALTON; PAULO LOUZADA-JUNIOR; SINTIA IOLE BELANGERO; FERNANDA COELI-LACCHINI; et al. Lifetime cannabis use and childhood trauma increase risk of psychosis in carriers of CNR1 genetic variants: findings from the STREAM study. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 45, n. 3, p. 226-235, 2023-07-03. (12/05178-0, 19/13229-2, 17/00624-5, 15/02948-7, 20/15752-1, 13/08216-2, 21/07448-3, 13/11167-3)

FOLEY, EIMEAR M.; GRIFFITHS, SIAN LOWRI; MURRAY, ALEXANDER; ROGERS, JACK; CORSI-ZUELLI, FABIANA; HICKINBOTHAM, HANNAH; WARWICK, ELLA; WILSON, MARTIN; KASER, MUZAFFER; MURRAY, GRAHAM K.; et al. Protocol for the Psychosis Immune Mechanism Stratified Medicine (PIMS) trial: a randomised double-blind placebo-controlled trial of single-dose tocilizumab in patients with psychosis. BMJ OPEN, v. 13, n. 3, p. 10-pg., 2023-02-01. (19/13229-2, 21/07448-3)