Como a inibição enzimática pode ser traduzida com sucesso para ensaios baseados em células?

• Processo: 21/01633-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2021
• Data de Término da vigência: 02 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Rafael da Fonseca Lameiro
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Química médica Planejamento de fármacos Modelagem molecular Cisteína proteases Propriedades físico-químicas Doenças negligenciadas Trypanosoma cruzi Leishmania Química computacional Aprendizado computacional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aprendizado de Máquina | Doenças tropicais negligenciadas | Inteligência Artificial | Planejamento de Fármacos | Quiminformática | Química Medicinal

Resumo

Novos tratamentos para doenças tropicais negligenciadas são necessários, e compostos peptideomiméticos, que inibem cisteíno proteases e são mais estáveis que peptídeos, apresentam grande potencial como novos fármacos orais, mais eficazes e com menos efeitos colaterais que os tratamentos atuais. Trabalhos recentes demonstraram que alguns compostos dessa classe, apesar de apresentarem atividade inibitória para enzimas dos parasitos, não têm se mostrado ativos em ensaios in vitro. Isso pode ser decorrente de propriedades físico-químicas não-otimizadas para atividade biológica, o que compromete o avanço da pesquisa para as etapas que envolvem ensaios in vivo e ensaios clínicos. Neste trabalho, propomos a utilização de métodos avançados de química computacional e quiminformática para elucidar as causas por trás da observada queda de atividade entre os ensaios. Avaliaremos as propriedades físico-químicas calculadas dos compostos inativos, assim como as estruturas de diversos compostos ativos e proporemos novas estruturas com potencial atividade contra parasitos como Trypanosoma cruzi e Leishmania spp. Para isso, utilizaremos métodos de análise de dados, aprendizado de máquina e modelagem molecular, para visualização do espaço químico e criação de modelos de relação estrutura-atividade com o objetivo de predizer a atividade de compostos gerados virtualmente, realizando a síntese e a avaliação bioquímica dos mais promissores. Dessa forma, pretendemos enriquecer simultaneamente o espaço químico de compostos ativos contra cisteíno proteases e contra parasitos que infectam humanos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BONATTO, VINICIUS; LAMEIRO, RAFAEL F.; ROCHO, FERNANDA R.; LAMEIRA, JERONIMO; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A.. Nitriles: an attractive approach to the development of covalent inhibitors. RSC MEDICINAL CHEMISTRY, v. 14, n. 2, p. 18-pg., 2022-11-07. (21/01633-3, 20/04653-2, 18/15904-6)

KRENN, MARIO; AI, QIANXIANG; BARTHEL, SENJA; CARSON, NESSA; FREI, ANGELO; FREY, NATHAN C.; FRIEDERICH, PASCAL; GAUDIN, THEOPHILE; GAYLE, ALBERTO ALEXANDER; JABLONKA, KEVIN MAIK; et al. SELFIES and the future of molecular string representations. PATTERNS, v. 3, n. 9, p. 27-pg., 2022-09-09. (21/01633-3)

LAMEIRO, RAFAEL F.; MONTANARI, CARLOS A.. Investigating the Lack of Translation from Cruzain Inhibition to Trypanosoma cruzi Activity with Machine Learning and Chemical Space Analyses. CHEMMEDCHEM, v. N/A, p. 13-pg., 2023-02-03. (21/01633-3, 13/18009-4)