Caracterização de peroxidasina e DUOX1 na fibrose pulmonar

• Processo: 21/10481-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Flavia Carla Meotti
• Beneficiário: Litiele Cezar da Cruz
• Supervisor: Albert van der Vliet
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Vermont (UVM), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 18/05204-7 - Oxidação do ácido úrico pela peroxidase do endotélio peroxidasina: estudo dos mecanismos de lesão vascular pelo ácido úrico, BP.PD
• Assunto(s): Fibrose pulmonar Enzimas Oxidases duais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Duox1 | fibrose pulmonar | Peroxidasina | Bioquímica Redox

Resumo

A peroxidasina (PXDN) é uma enzima heme peroxidase expressa na matriz extracelular em vários tecidos. Esta enzima catalisa a formação de ácido hipobromoso (HOBr) a partir de H2O2 e brometo. HOBr oxida resíduos de aminoácidos para formar ligações covalentes de sulfilimina no colágeno IV na membrana basal, uma modificação pós-tradução única em sistemas biológicos. No entanto, ainda não está claro se a atividade da peroxidase do PXDN está restrita à formação da ligação sulfilimina ou se ela também tem outras funções além das ligações cruzadas do colágeno IV. Estudos recentes têm mostrado uma expressão aberrante de PXDN associada a vários distúrbios cardiovasculares, câncer e fibrose renal, mas os mecanismos não são claros. No entanto, o papel do PXDN na fibrose parece não estar relacionado com as ligações cruzadas de colágeno IV. A este respeito, obtivemos resultados inéditos empolgantes sobre a possível contribuição do PXDN na fibrose. Através da avaliação proteômica identificamos quais proteínas da matriz extracelular são modificadas (brominadas) pela ação do HOBr. A laminina foi a proteína com maior intensidade de modificações. Curiosamente, foi recentemente demonstrado que o PXDN se liga à laminina na membrana basal, mas a razão para essa ligação ainda não foi investigada. Além disso, a laminina pode ser um modificador genético das respostas efetoras de TGF-beta1 que afetam significativamente o desenvolvimento de fibrose pulmonar. O papel da PXDN em doenças pulmonares, como fibrose pulmonar, é totalmente desconhecido, bem como, a origem celular do PXDN em qualquer condição fibrótica. Da mesma forma, a fonte exata de H2O2 usada pelo PXDN na reação de ligação cruzada do colágeno IV, ou em outras funções do PXDN, permanece um enigma. As NADPH oxidases da família Nox/Duox são enzimas transmembrana especializadas na produção de espécies reativas de oxigênio e têm uma relação entrelaçada bem conhecida com as heme peroxidases em vários contextos biológicos. Além disso, as NADPH oxidases parecem contribuir para a fibrose pulmonar. De fato, novos estudos preliminares empolgantes do grupo de pesquisa Professor van der Vliet, usando ratos com deficiência global de DUOX1, sugerem que DUOX1 contribui para a fibrose pulmonar induzida experimentalmente, especialmente em ratos idosos. Eles também observaram um aumento da proteína DUOX1 em tipos de células não epiteliais durante a fibrose pulmonar, o que implica funções previamente não reconhecidas de DUOX1 na biologia pulmonar distintas de suas funções epiteliais conhecidas. Alguns estudos recentes também sugerem um papel contribuinte para DUOX1 na ativação de fibroblastos, mas o papel específico da célula de DUOX1 durante a fibrose, e sua interação potencial com PXDN, não é conhecido. Uma vez que DUOX1 pode ser uma fonte extracelular de H2O2 para PXDN, e ambas as enzimas DUOX1 e PXDN podem estar implicadas na remodelação fibrótica, levantamos duas questões principais: 1. O PXDN contribui para a fibrose pulmonar e os fibroblastos são a principal fonte celular de PXDN no pulmão fibrose? 2. O DUOX1 é intensificado em fibroblastos durante a fibrose pulmonar e contribui para a expressão ou atividade de PXDN? Dado o papel central desempenhado pelos fibroblastos no desenvolvimento da fibrose, combinado com a experiência e os recentes resultados preliminares do Professor van der Vliet em relação às NADPH oxidases na biologia das vias aéreas e fibrose pulmonar, acreditamos que esta parceria contribuirá significativamente para o avanço do nosso conhecimento de PXDN e seus mecanismos biológicos e/ou patológicos dentro da bioquímica redox. (AU)