De estudos funcionais à busca de novos inibidores anticâncer: explorando cinases reguladores do ciclo celular da família de NEK humana

• Processo: 21/12888-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Jörg Kobarg
• Beneficiário: Eloiza Silva do Nascimento
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/03489-1 - De estudos funcionais à busca de novos inibidores anticâncer: explorando cinases reguladores do ciclo celular da família de NEK humana, AP.TEM
• Assunto(s): Neoplasias Antineoplásicos Inibidores de proteínas quinases Ciclo celular Transdução de sinais Proteínas quinases Quinases relacionadas a NIMA Células tumorais Expressão de proteínas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | ciclo celular | Kinases | sinalização celular

Resumo

Membros da família de NEK cinases (NIMA related kinases) foram identificados como importantes reguladores de pontos de checagem do ciclo celular, especialmente na transição G2 para M. Apesar de ser uma das famílias de cinases menos estudadas, recentes estudos mostraram que elas podem ter papeis crucias na mitose, separação dos centrômeros e em vias de sinalização de danos de DNA. Essas características junto ao fato de que vários membros da família serem super-expressos em câncer ou apresentam elevadas taxas de mutação tornam elas interessantes candidatas alvos no diagnóstico e na terapia do câncer. Entretanto, não se conhecem ainda para nenhuma NEK os substratos fisiológicos e também não quais são as consequências funcionais de mutações pontuais frequentes (trocas de amino ácidos) que ocorrem nos seus genes em câncer. Para tanto o objetivo central deste projeto é descrever o papel funcional das NEKs humanas em células normais e tumorais. Usaremos a abordagem de "Shokat" para a geração de cinases que reconhecem análogos de ATP para a identificação de substratos fisiológicos in vivo. Numa segunda linha introduzimos mutações que ocorrem em câncer e para analisar mudanças funcionas das duas cinases in vivo e in vitro. Analisaremos ainda o perfil da expressão proteica destas NEKs em tecidos normais e tumorais e realizar amostragens de compostos in vitro pelo método "Bioensaio High Throughput Screening", baseado na tecnologia de um ensaio acoplado que usa luciferase para detectar o consumo de ATP da cinase, desenvolvido previamente no grupo. Dessa forma, o projeto visa esclarecer o papel fisiológico das NEK 1,3,4,5,6,7,8 e 10 e as alterações funcionais das mesmas que ocorrem em câncer. Em conjunto o projeto contribuirá para análise dos potenciais dessas proteína cinases como alvos terapêuticos no tratamento do câncer e visam a obtenção de novos inibidores específicos dessas cinases. (AU)