O papel do HIF1a nas células dendríticas no controle da inflamação durante a fase aguda e crônica na Chikungunya

• Processo: 22/00905-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: José Luiz Proença Módena
• Beneficiário: Gabriela Fabiano de Souza
• Supervisor: Deborah Jane Lenschow
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Washington, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 18/10224-7 - O papel da ativação e do desbalanço metabólico de células dendríticas para a patogênese do vírus Chikungunya, BP.DR
• Assunto(s): Virologia Vírus Febre de Chikungunya Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Chikungunya | dendritic cell | metabolism | Virus | Virologia Básica

Resumo

O vírus Chikungunya (CHIKV) é um arbovírus emergente presente em regiões tropicais e subtropicais. Uma das principais complicações associadas à infecção pelo CHIKV são as manifestações crônicas como artralgia e artrite. A doença crônica resultante da infecção pelo CHIKV tem características semelhantes à artrite reumatoide (AR) na qual as células dendríticas (DCs) estão implicadas na patogenia. Assim, acreditamos que o desequilíbrio metabólico das DCs pode desempenhar um papel essencial na patogenia do CHIKV e no desenvolvimento da inflamação crônica. Para analisar o efeito do CHIKV na função e metabolismo das DCs, isolamos e diferenciamos as DCs de células de medula óssea murina (BMDCs) de tipo selvagem. Nós tratamos as células com os principais sensores metabólicos 2-DG (inibidor de glicólise), BAY 85 e 87 (estabilização e inibidor de HIF) antes da infecção. Nenhum dos inibidores reduziu a carga viral, mas afetou genes e citocinas importantes para a resposta antiviral. Nos BMDCs, quando o HIF foi estabilizado ou inibido, tivemos um aumento das enzimas glicolíticas envolvidas na inflamação. Curiosamente, durante a infecção, a inibição do HIF reduziu IL1² e IL6 e aumentou a expressão de IL10. Nossa hipótese é que o HIF poderia estar regulando transcricionalmente a expressão de IL10 e estabelecendo um metabolismo glicolítico em DCs que poderia contribuir para a inflamação durante a doença crônica. Finalmente, analisamos o papel do HIF-1± nas células dendríticas durante a infecção pelo CHIKV. Observamos que em camundongos CD11ccreHIF-1±fl/fl houve um aumento dramático no inchaço da pata durante a infecção aguda. Além disso, observamos um nível 500 vezes maior de RNA viral nas patas de camundongos CD11ccreHIF1± em comparação com camundongos WT 21 dias após a infecção. Esses resultados implicam o HIF-1± na regulação da inflamação e metabolismo em células dendríticas, durante a patogenia do CHIKV. (AU)