Adenosina derivada de adipócitos termogênicos como moduladora do fenótipo de macrófagos associados ao tecido adiposo

• Processo: 22/04296-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Luiz Osório Silveira Leiria
• Beneficiário: Nayara Pereira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Imunometabolismo Metabolismo Termogênese Adenosina Adipócitos marrons Macrófagos Tecido adiposo marrom
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: macrophagos | metabolismo | modulação | termogênese | Imunometabolismo

Resumo

Adipócitos marrons são conhecidos pelo potencial termogênico iniciado pela ativação de receptores b-adrenérgicos acoplados a proteína G. A ativação desses receptores em células de grande atividade metabólica leva a aumento de AMP cíclico intracelular (cAMP) que, em excesso, é direcionado para fora da célula por canais MRPs (Multidrug Resistance Proteins). O cAMP/ AMP extracelular pode ser convertido em adenosina, uma molécula anti-inflamatória importante para ativação da termogênese. Embora a produção de adenosina por adipócitos marrons já tenha sido descrita, os mecanismos de produção assim como os efeitos dessa molécula em macrófagos presentes no tecido adiposo termogênico ainda não são claros. Nesse sentido, é levantada a hipótese de que a adenosina derivada de cAMP extracelular de adipócitos termogênicos consegue modular macrófagos associados ao tecido adiposo marrom, promovendo um ambiente pró-termogênico. Para testar a hipótese serão desenvolvidos experimentos que avaliem o efluxo de nucleosídeos de adipócitos termogênicos, as vias relacionadas a esse fenômeno e a consequente produção de adenosina. Para isso, técnicas de espectrometria de massas e inibidores de enzimas da via serão empregadas. Animais A2a-/- (knock-out para receptor de adenosina) serão utilizados para detectar a influência da adenosina no fenótipo e na função dos macrófagos A modulação de macrófagos (BMDM e/ou peritoneais) pela adenosina será avaliada em ensaios com meio condicionado derivado de adipócitos marrons e co-cultura com insertos, posteriormente analisados por RT-PCR, ensaios funcionais e imunofluorescência. Por fim, o impacto de macrófagos reprogramados pela adenosina em modelos animais LysMcreAdora2aflox e WT, saudáveis e obesos, induzidos a termogênese será avaliado. Parâmetros como capacidade de produção de calor, controle de glicose e inflamação sistêmica em ambas as condições serão testados. Diante das evidências da literatura, esperamos observar que a produção de adenosina por adipócitos marrons possui uma função moduladora sobre macrófagos associados ao tecido adiposo marrom, de maneira a contribuir diretamente para a eficiência da atividade termogênica. (AU)