Modelos farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) em macrófagos e pacientes com tuberculose com aplicação na personalização da dose da rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol

• Processo: 22/10335-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
• Pesquisador responsável: Vera Lúcia Lanchote
• Beneficiário: Lucas Alves Pereira
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/05616-3 - Farmacocinética clínica em doenças infecciosas, AP.TEM
• Assunto(s): Fenótipo Isoniazida Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas Tuberculose Validação Farmacocinética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: fenótipo | isoniazida | Lc-Ms | Ms | Pk-Pd | Tuberculose | validação | Farmacocinética

Resumo

O estudo visa desenvolver modelos de farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) dos antibióticos rifampicina,isoniazida, pirazinamida e etambutol em macrófagos derivados de monócitos humanos de linhagem THP-1infectados e não infectados com cepas de M. tuberculosis H37Rv. Os dados de PK-PD dos antibióticos emmacrófagos serão incorporados a modelos farmacocinéticos populacionais em plasma de pacientes portadores detuberculose para gerar modelos PK-PD capazes de estimar a exposição e a resposta dos antibióticos no local dainfecção e de conceitualmente personalizar a dose para otimizar o tratamento. Monócitos mononucleares delinhagem THP-1 serão diferenciados a macrófagos e então infectados com M. tuberculosis H37Rv. Osmacrófagos infectados ou não serão tratados em meios contendo rifampicina, isoniazida, pirazinamida eetambutol em diferentes concentrações. As concentrações de rifampicina, 25-O-desacetil rifampicina,isoniazida, acetil isoniazida, pirazinamida e etambutol serão avaliadas nos macrófagos, nos meios de tratamentodos macrófagos e em plasma por cromatrografia líquida de alta eficiência acoplada a espetrômetro de massas(LC-MS/MS). As concentrações dos antibióticos e contagem das micobactérias nos macrófagos serãodeterminadas e modelos PK-PD in vitro dos antibióticos serão elaborados por modelagem não linear de efeitosmistos. No estudo clínico serão investigados 24 pacientes portadores de tuberculose em tratamento com dosesdiárias de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol, co-infectados ou não por HIV em tratamento comantirretrovirais. Os modelos da farmacocinética populacional em plasma dos antibióticos serão desenvolvidosbaseados nas concentrações plasmáticas dos antibióticos, características demográficas, genéticas e fenotípicasatravés de modelos não lineares de efeitos mistos implementado no programa NONMEM. Os modelos dafarmacocinética em plasma e da modelagem PK-PD em macrófagos serão combinados para explorar ajustes dedoses dos antibióticos rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol considerando a exposição e a atividadedos antibióticos em nível celular fundamentado na bioquímica do macrófago.