Estudar os processos imunológicos envolvidos no Carcinoma Medular de Tiroide (MTC) esporádico ou de pacientes com Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN2) e suas implicações na imunidade sistêmica e no microambiente tumoral

• Processo: 22/13451-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: João Roberto Maciel Martins
• Beneficiário: Gustavo Forlin de Siqueira
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/02752-6 - Neoplasia Endócrina múltipla tipo 2 e Carcinoma Medular da Tiroide: novas questões da biologia do desenvolvimento, genética, imunologia, epidemiologia, mecanismo de doença e manejo clínico, AP.TEM
• Assunto(s): Carcinoma medular de tiroide Endocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: carcinoma medular de tiróide | Neoplasia Endócrina Múltipla do tipo 2 | Endocrinologia

Resumo

Nosso grupo estuda o microambiente dos tumores da tiroide há vários anos (186-192); neste período, adquirimos maturidade na investigação dos processos imunológicos sistêmicos ou locais em pacientes com PTC. Esta experiência e conhecimento motivaram-nos a estudar o mesmo fenômeno em pacientes com MTC e MEN2.Além de influenciar a gênese do MTC, o gene RET parece ter um papel no equilíbrio da resposta imunológica de mamíferos (193,194), pois é expresso constitutivamente em alguns tecidos hematopoiéticos e órgãos linfoides, tais como timo, baço e linfonodos (194-198). Quando expresso abundantemente, o RET é capaz de induzir a expressão de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, sugerindo que contribua para a regulação da homeostase do sistema imunológico (199). Além disso, a ativação de RET em células mononucleares do sangue periférico é capaz de modular a expressão de diversos genes da imunidade inata e adaptativa (200). Adicionalmente, o RET estimula a secreção de fatores de crescimento, que induzem a produção de quimiocinas (CCL20, CCL2, CCL3, CCL4, CCL7, CXCL1) e citocinas pró-inflamatórias (IL-1b, IL-6 e IL-8) (199).Um estudo com células NIH-3T3 transfectadas com mutações causadoras de MEN2A (RET com ganho de função C609Y e C634R) mostrou que as mesmas eram capazes de ativar a resposta imunológica antitumoral por meio de vias estimuladoras de proliferação, migração e citotoxicidade de linfócitos do tipo "natural killer" (NK) (201). De forma similar, verificou-se que mutações do gene RET ativam a produção de oncoproteínas modificadoras do estroma adjacente ao tumor (202). Outros investigadores evidenciaram que tecidos provenientes de MTC apresentam infiltrado inflamatório permeado por células T CD8+ e escassas células mieloides com fenótipo de exaustão, processo caracterizado pela perda progressiva de funções de algumas células do sistema imunológico (203); nesse estudo, a expressão de PD-L1 em linfócitos infiltrantes de tumores foi rara, ao passo que moléculas de adesão, como CD155 e CD47 em linfócitos, foram expressas abundantemente, sugerindo que o MTC apresentasse um fenótipo imunogênico (203). Entretanto, estes autores não diferenciaram tecidos tumorais de MTC esporádicos ou de pacientes com MEN2. Ainda, os autores não compararam as características imunológicas com a evolução clínica, comprometendo a aplicabilidade imediata desses achados.O balanço das modificações moleculares enriquecido pela mistura de células do sistema imune é que leva à instituição de um microambiente que pode ser pró-tumoral ou antitumoral. Esses mecanismos devem ser explorados para o desenvolvimento de imunoterapias e novas ferramentas prognósticas no contexto do MTC. Assim, um microambiente enriquecido com células imunológicas ativadas com mecanismos efetores antitumorais estaria associado a características de melhor prognóstico. Por outro lado, um microambiente enriquecido com células imunes com fenótipo de exaustão poderia promover o escape imunológico e associar-se a pior evolução clínica. Nossosestudos poderão definir quais pacientes apresentam linfócitos infiltrantes de tumores que se encontram exaustos ou anérgicos. Identificar estes pacientes ajudaria a selecionar os melhores candidatos à imunoterapia com anticorpos inibidores de "check-points" imunológicos.