Descoberta de compostos bioativos em CYP51 de Trypanosoma cruzi a partir de QSAR

• Processo: 22/13442-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 15 de janeiro de 2023
• Data de Término da vigência: 14 de abril de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Elizabeth Igne Ferreira
• Beneficiário: Erick Tavares Marcelino Alves
• Supervisor: Alexander Tropsha
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of North Carolina at Chapel Hill (UNC), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 21/04778-2 - Antichagásico potencial: planejamento e síntese de híbrido molecular de inibidor das enzimas Fe-syperóxido dismutase e CYP51 com liberador de óxido nítrico, BP.IC
• Assunto(s): Inibidores Modelagem molecular Relação quantitativa estrutura-atividade Química farmacêutica Doença de Chagas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cyp51 | inibidores | Modelagem molecular | Qsar | Quimica Farmaceutica | Química Farmacêutica

Resumo

Doença de Chagas (DC) é uma antropozoonose prevalente na América Latina. Normalmente, isso doença afeta cerca de 6-7 milhões de pessoas e mata cerca de dez mil anualmente. CD é causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, que é transmitido principalmente por um inseto vetor popularmente conhecido como o barbeiro. Dois medicamentos, benznidazol e nifurtimox, estão atualmente aprovados para uso terapêutico. Infelizmente, estes têm baixa eficácia nos estágios iniciais da DC e exibem toxicidade gastrointestinal e neurológica. Além disso, resistência aos medicamentos é um desafio significativo dada a grande variedade decepas de Trypanosoma cruzi. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver novos e drogas antichagásicas eficazes. CPY51, também chamado de esterol 14±-desmetilase, é um alvo que tem ganhado muita atenção nos últimos anos. CYP51 é uma enzima crítica naa superfamília CYP450 que sintetiza esteróis, que são essenciais para a integridade membranas do parasita. A inibição dessa enzima poderia, assim, reduzir o número de parasitas portadores de DC, diminuindo a prevalência de DC. Métodos computacionais provaram ser inestimáveis para descobrir inibidores do CYP51, pois aceleram o uso de drogas desenvolvimento e economizar dinheiro e outros recursos. Estrutura-atividade quantitativa modelagem de relacionamento (QSAR) é uma abordagem computacional que tem sido amplamente empregado na academia e na indústria devido à sua confiabilidade, eficiência e baixo custo. Nisso trabalhar, iremos (i) compilar, selecionar e integrar o maior conjunto de dados de bioatividade CYP51 em o domínio global; (ii) gerar modelos QSAR para prever a inibição do CYP51 seguindo o melhores práticas para desenvolvimento e validação de modelos; (iii) filtrar virtualmente o ENAMINE biblioteca REAL, que contém 22 bilhões de compostos, e selecione hits em potencial para avaliação experimental; e (iv) validar experimentalmente hits virtuais selecionados em colaboração com a Dra. Carolina Borsoi de Moraes/ICB-USP. Todos os dados selecionados, gerados modelos e hits virtuais serão descritos em uma publicação e disponibilizados publicamente via GitHub para uso da comunidade científica. (AU)