Investigação do potencial terapêutico da inibição farmacológica de MuRF1 na disfunção diafragmática induzida por ventilação mecânica em modelo experimental de UTI

• Processo: 22/14495-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
• Pesquisador responsável: Anselmo Sigari Moriscot
• Beneficiário: Fernando Silva Ribeiro
• Supervisor: Lars Larsson
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Karolinska Institutet, Suécia
• Vinculado à bolsa: 20/04607-0 - Efeitos da inibição farmacológica de MurF sobre a disfunção e atrofia diafragmática induzida pela ventilação mecânica em ratos, BP.DD
• Assunto(s): Atrofia muscular Diafragma Respiração artificial Plasticidade muscular Músculos respiratórios
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atrofia Muscular | Diafragma | Disfunção contrátil | MuRF1 | Músculo respiratório | ventilação mecânica | Plasticidade Muscular

Resumo

A ventilação mecânica (VM) é uma intervenção que salva vidas comumente usada em unidades de terapia intensiva (UTIs) para pacientes que não conseguem manter independentemente as trocas gasosas adequadas. No entanto, a VM de longo prazo resulta em efeitos clínicos prejudiciais, incluindo fraqueza e perda de massa muscular esquelética. A disfunção diafragmática induzida pelo ventilador (VIDD) é a perda precoce e progressiva da força e massa contrátil do músculo diafragma, representando uma grande preocupação para pacientes críticos. A regulação ascendente precoce do sistema ubiquitina-proteassoma é um mecanismo chave envolvido no aumento da ruptura e degradação das proteínas miofibrilares diafragmáticas, contribuindo para a DDIV. Dados de estudos em animais e humanos confirmam que o MV causa uma regulação positiva precoce da expressão da proteína 1 (MuRF1) do músculo RING-finger. Mais de 50 substratos de ubiquitinação de MuRF1 foram identificados, incluindo proteínas miofibrilares e sarcoplasmáticas. Apesar disso, a contribuição de MuRF1 para o desenvolvimento inicial de VIDD e sua progressão continua mal compreendida. No entanto, dados de um único estudo em animais sugeriram que camundongos knockout MuRF1 (KO) mostraram proteção total contra VIDD após seis horas de VM. A este respeito, as intervenções farmacológicas direcionadas ao MuRF1 podem potencialmente se tornar uma estratégia terapêutica para o tratamento de VIDD. Este estudo propõe investigar os efeitos do knockdown químico do MuRF1, induzido pelo MyoMed-205, uma nova pequena molécula projetada para inibir a atividade do MuRF1, sobre a disfunção diafragmática induzida pelo ventilador no modelo experimental de UTI. (AU)