Doxiciclina ou inibidor de protease leucocitária secretória (SLPI) como potencial terapia para a síndrome do desconforto respiratório agudo em modelo murino na presença ou não de diabetes mellitus

• Processo: 22/13258-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Stephen Fernandes de Paula Rodrigues
• Beneficiário: Andressa Assunção dos Santos
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Camundongos Diabetes mellitus Metaloproteinases da matriz
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Camundongos | diabetes mellitus | Inflamação Aguda pulmonar | mediadores leucocitários | metaloproteinases de matriz | Farmacologia respiratória

Resumo

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é uma doença com início rápido e caracterizada por processo inflamatório pulmonar agudo excessivo, que leva ao edema alveolar e, consequentemente, à hipóxia tecidual. Comumente decorre das seguintes condições patológicas: pneumonia, sepse e, mais recentemente, a doença por coronavírus 19 (COVID-19). Sua patogênese é caracterizada pela presença massiva de neutrófilos e monócitos, pela liberação de mediadores inflamatórios, pró-oxidantes e de proteases, dentre elas, metaloproteinases de matriz (MMPs), que contribuem para a perda de surfactante, morte de células epiteliais e endoteliais, formação de edema e consequente dificuldade nas trocas gasosas, sendo assim responsável pelas altas taxas de morbidade e mortalidade dos indivíduos acometidos. O eixo intestino-pulmão também parece exercer um papel na fisiopatologia da SDRA, possivelmente pela translocação bacteriana que ocorre devido ao aumento da permeabilidade intestinal. Apesar da utilização de ventilação artificial e do uso de corticosteroides, parte dos pacientes não responde de forma adequada a este tratamento, portanto, ainda não existe terapia eficaz para a SDRA. Neste sentido, testaremos a administração de doxiciclina (Dox), tetraciclina com atividade inibitória sobre MMPs, ou o inibidor de protease leucocitária secretória (SLPI), proteína que reconhecidamente possui efeitos anti-inflamatórios, na SDRA induzida em camundongos C57Bl/6. Além disso, sabendo que indivíduos com diabetes mellitus (DM) possuem maior risco de serem acometidos por infecções respiratórias, tais como pneumonias bacterianas e virais, gripe e COVID-19, avaliaremos o possível efeito terapêutico da Dox e do SLPI em animais com DM e SDRA combinados. A indução do SDRA será realizada por injeção intratraqueal de peptidoglicano (PPG) e ácido lipoteicoico (LTA), seguida do tratamento com Dox ou SLPI 2h e 24h após a injeção de PPG e LTA. O DM será induzido com estreptozotocina (STZ), administrada durante cinco dias consecutivos, e a SDRA induzida no 15º dia após a injeção da STZ, isto é, após a confirmação da instalação do DM nos animais. Os seguintes parâmetros serão medidos 48h após a indução da SDRA: mecânica respiratória, permeabilidade das barreiras alvéolo-capilar e vascular intestinal, aderência leucocitária nos vasos sanguíneos intestinais, contagem celular no fluido do lavado broncoalveolar, estudo histológico do pulmão, atividades das MMP-9 e MMP-2 e a expressão de proteínas inflamatórias/edematogênicas no pulmão e intestino.