Busca por novo alvo terapêutico para modulação de macrófagos durante a obesidade: o papel da sinalização de Ahr

• Processo: 22/16000-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Bianca Gazieri Castelucci
• Supervisor: Lev Becker
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Chicago, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/02573-1 - Estudo da modulação da atividade de Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) sobre a ativação e regulação metabólica de macrófagos de animais magros e obesos, BP.PD
• Assunto(s): Imunometabolismo Obesidade Macrophage Macrófagos Receptores de hidrocarboneto arílico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: AhR | Macrophage | Obesity | Imunometabolismo de Macrófagos

Resumo

Macrófagos estão presentes em praticamente todos os tecidos de vertebrados e desempenham papéis chave para a defesa e manutenção da homeostase do organismo. Durante a obesidade, o acúmulo de macrófagos no tecido adiposo (TA) e a ativação destas células em perfil pró-inflamatório leva ao aumento na produção de citocinas como TNF-a e IL-1 ², desencadeando na inflamação no TA e subsequente resistência a insulina. Apesar de diversos tratamentos para redução da resistência a insulina focarem na atenuação da inflamação do TA, a inibição de determinadas vias de sinalização relacionadas a resposta inflamatória pode acarretar em maior suscetibilidade a infecções adicionais. Sendo assim, para o desenvolvimento de novas estratégias ou alvos terapêuticos para combater a progressão da obesidade sem que haja a perda da função de macrófagos em responder a infecções, é necessário que haja a compreensão da distinção entre vias de sinalização necessárias a retirada de patógenos e aquelas envolvidas no desenvolvimento da inflamação de baixo grau gerada que tem lugar na obesidade. O aryl hydrocarbon receptor (Ahr) é um regulador central da atividade celular, possuindo impacto direto sob a polarização de macrófagos. Uma vez ativado, Ahr pode regular diferentes funções celulares, incluindo vias de toll-like receptores (TLRs), ajustando a atividade de macrófagos em resposta a ligantes endógenos e exógenos. Apesar de estudos recentes com animais Ahr-null sugerirem que a deste fator de transcrição é crítico para o desenvolvimento da obesidade, ainda não se sabe como a sinalização de Ahr em macrófagos do TA contribui para o desenvolvimento desta comorbidade. Portanto, sabendo do importante papel de Ahr como regulador da resposta de macrófagos, este projeto tem como objetivo identificar se a modulação de Ahr pode ser um novo alvo para redução da atividade pró-inflamatória de macrófagos durante a obesidade sem afetar a capacidade destas células a responderem a infecções. Nossos resultados demonstram diferenças na ativação da sinalização de Ahr em macrófagos sob estímulo obesogênico ou expostos a LPS. Quando em contato com LPS, macrófagos aumentam a expressão de Ahr, que por sua vez controla o metabolismo glicolítico e a indução do perfil pro-inflamatório. Macrófagos de animais AhrKO demonstraram ativação aguda de NF-kB and p38 em tempos iniciais de contato com LPS, evento associado a rápida indução da glicólise e aumento da produção de TNF-a. Em contrapartida, em ambientes obesogênico in vitro e in vivo, a sinalização de Ahr é diminuída em macrófagos. Demonstrando a importância desta via em macrófagos para o desenvolvimento da obesidade, animais obesos AhrKO apresentaram maior resistência a insulina e intolerância a glicose que animais AhrWT, com aumento de depósito de lipídios no fígado e da produção de TNFa por macrófagos espenicos e do tecido adiposo (ATMs). Estímulos in vitro com palmitato, o ácido graxo mais abundante no soro de obesos, também desencadeou em secreçãoaumentada de TNFa em macrófagos AhrKO, associada a ativação rápida e prolongada de NF-kB, p38, e JNK. Ademais, o tratamento de macrófagos expostos a palmitato em concomitancia com agonista de Ahr diminui a expressão de Tnfa e a indução da via glicolítica, ressaltando o papel da ativação Ahr soh a função de macrófagos em ambiente obesogênico. Desta forma, nossos dados indicam que apesar da exposição de macrófagos a LPS levar a ativação de Ahr, a exposição de macrófagos ao ambiente obesogêncio leva a inibição desta via, afetando o metabolismo e o tônus inflamatório destas células, impactando a inflamação gerada durante a obesidade e o desenvolvimento da resistência a insulina. Por análises de proteômica e ensaios in vitro, Este projeto nos permitira a compreensão de como a modulação da via de Ahr em macrófagos pode ser utilizada como um novo alvo terapêutico para controle da obesidade sem perda da capacidade de clearance e combate a infecções. (AU)