Investigando metabólitos secundários regulados por sirtuina E em Aspergillus fumigatus

• Processo: 23/01824-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: André Ricardo de Lima Damasio
• Beneficiário: Natália Sayuri Wassano
• Supervisor: Nancy P. Keller
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Wisconsin-Madison (UW-Madison), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/01601-1 - O papel das lisina desacetilases dependentes de NAD+ (sirtuinas) e seus inibidores no acetiloma e virulência de Aspergillus fumigatus, BP.DD
• Assunto(s): Engenharia genética Biologia computacional Metabólitos secundários Sirtuínas Aspergillus fumigatus
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: histone acetylation | lysine acetylation | metabolitos secundários de microorganismos

Resumo

Aspergillus fumigatus é um fungo patogênico oportunista que infecta pacientes imunossuprimidos. Esse fungo apresenta alta taxa de mortalidade devido em partes à dificuldades no diagnóstico e aumento de infecção por cepas resistentes a drogas administradas em hospitais. Entender a biologia desse fungo por meio de engenharia genética e da bioinformática é fundamental para entender a função de genes desconhecidos e encontrar potenciais alvos terapêutico. A dinâmica da acetilação de proteínas foi correlacionada com a patogenicidade fungica, e inibir enzimas que regulam o estado de acetilação foi proposto como uma estratégia potencial para tratar infecções fúngicas. As sirtuínas, NAD dependente lisina deacetilases tem sido descritas como reguladoras do perfil de acetilação de histonas e do metabolismo secundário em várias espécies de Aspergillus spp, inclusive em A. fumigatus (manuscrito em preparação). Os dados obtidos recentemente por nossa grupo demonstraram que as sirtuínas estão envolvidas no crescimento, integridade da parede celular, produção de proteases e virulência em A. fumigatus, alterando a expressão de vários genes e também alterando o status de acetilação de diferentes proteínas (histonas e não histonas). A hiperacetilação de histonas e outras proteínas decorrentes a deleção de sirtuínas estão envolvidas na produção de metabólitos secundários (SMs) importantes pra sua virulência (ex. gliotoxina). Além disso, um composto putativo induzido pela deleção de SirE foi anotado nas cepas AfSirE e SIRTko (mutante com seis sirtuinas deletadas). Essas cepas também mostraram virulência reduzida em comparação com a cepa parental em Galleria mellonella e modelo murino. Nós estamos propondo esse projeto em colaboração com a Prof Dr. Nancy Keller com o objetivo de i) validar e avaliar o potencial da cepa AfSirE na biossíntese de possíveis novos metabólitos, medindo sua produção em diferentes condições de cultivo, ii) resolver a estrutura do composto putativo anotado iii) correlacionar os dados do transcriptoma da cepa ”AfSirE com o perfil de virulencia por por meio de ferramentas bioinformáticas desenvolvidas pelo grupo da Prof Nancy Keller. (AU)