Receptor AXL em células mielóides e o loop imunossupressão / eferocitose em em carcinoma oral de células escamosas

• Processo: 22/01487-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Carlos Rossa Junior
• Beneficiário: Camyla Rodrigues Nascimento
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/00394-2 - Invasão e metástase de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC): relevância e interação entre GALR2 e eferocitose no microambiente tumoral e na disseminação hematogênica, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/10621-7 - Deficiência de AXL no microambiente tumoral: ativação da resposta imune e resistência à cisplatina, BE.EP.DR
• Assunto(s): Eferocitose Imunologia tumoral Macrófagos Patologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Carcinoma oral de células escamosas | Eferocitose | imunologia tumoral | Macrófagos | Patologia

Resumo

A família de receptores tirosina quinase TAM (Tyro3, Axl e Mertk) e seus ligantes canônicos (Gas6, PROS1) é expressa por diversos tipos celulares tem múltiplas funções biológicas importantes para a homeostase tecidual e fisiologia celular, porém são também identificados como proto-oncogenes associados a ocorrência e pior prognóstico, além de resistência à tratamento, em diversos tipos de câncer, incluindo o carcinoma oral de células escamosas (OSCC). Axl é considerado um biomarcador de pior prognóstico em OSCC. Esta associação tem promovido o interesse na investigação de estratégias de inibição farmacológica da atividade destes receptores como abordagem terapêutica adjuvante ou como monoterapia em diversos tipos de câncer com diversos ensaios clínicos de fase I e II e um estudo de fase III; porém há relativa escassez de estudos especificamente em OSCC. As principais atividades biológicas dos receptores TAM são a supressão/atenuação da resposta imune inflamatória e a mediação do processo de eferocitose. OSCC é um tumor caracterizado pela supressão da imunidade anti-tumoral e o tratamento de casos avançados é, usualmente, multi-modal, incluindo ressecção cirúrgica associada à tratamentos citotóxicos (quimio/radioterapia). Neste contexto, há massiva indução de morte celular, incluindo apoptose, que ativa o processo de eferocitose com consequências imunosupressoras, as quais podem tornar o microambiente tumoral favorável à sobrevivência / persistência de células neoplásicas. Especificamente, esta proposta irá investigar o papel de Axl, um receptor TAM expresso por células mielóides na progressão e resposta ao tratamento citotóxico. Utilizaremos abordagens in vitro (culturas em heteroesferóides 3D) e dois modelos in vivo: membrana cório-alantóica do ovo de galinha - CAM; e modelo murino singenéico ortotópico de OSCC utilizando camundongos transgênicos com deficiência de Axl em células mielóides. A hipótese central é que a atenuação da atividade do eixo Gas6/Axl em monócitos/macrófagos é suficiente para reduzir a progressão de OSCC, por meio da atenuação da atividade imunosupressora e de eferocitose, favorecendo uma resposta imune anti-tumoral por meio da modulação do infiltrado imune e tipo de mediadores solúveis no microambiente tumoral. Esta proposta é relacionada ao processo auxílio-pesquisa, modalidade temático 2020/00394-2, que tem como um dos objetivos investigar a influência da modulação farmacológica da eferocitose na progressão de OSCC. Assim, os dados desta proposta complementarão e proporcionarão uma perspectiva mecanística em relação ao papel da eferocitose na imunidade tumoral e progressão de OSCC.