Ação da proteína quinase dependente de RNA sobre a atividade analgésica de canabinóides na dor crônica de origem inflamatória.

• Processo: 23/01401-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Guilherme de Araújo Lucas
• Beneficiário: Thiago Pimenta Santos
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Dor Inflamação Neurofisiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Canabinóide | Dor | hiperalgesia térmica | Inflamação | Proteína quinase dependente de RNA | Trpv1 | Neurofisiologia

Resumo

A Proteína quinase dependente de RNA de fita dupla (PKR) é uma quinase serina/treonina conhecida pelo seu papel de 'sentinela' diante de fatores extracelulares que ameacem o funcionamento fisiológico da célula. A sua ativação representa um dos primeiros mecanismos de proteção celular contra patógenos ou qualquer outro estímulo que provoque mudanças adaptativas à novos contextos em que a célula for submetida. Além da ação do RNA de fita dupla viral, PKR também é fosforilada por mediadores pró-inflamatórios, fatores de crescimento, citocinas e estresse oxidativo. Desta forma, a atividade de PKR encontra-se, hoje, associada à regulação de funções celulares tão diferentes como diferenciação, transcrição, apoptose e crescimento celular. Nossos dados preliminares evidenciam que PKR medeia a hiperalgesia térmica em modelos murinos de dor crônica de origem inflamatória, pela ação direta ou indireta sobre o receptor TRPV1. Neste projeto, iremos investigar alguns possíveis mecanismos relacionados a atividade antinociceptiva a partir da ação de agonista do receptor canabinóide CB2, em particular, o seu efeito sobre a hiperalgesia térmica causada por dois modelos experimentais de dor crônica: o modelo incisional e por lesão térmica. Esses modelos evidenciam comportamentos distintos do receptor TRPV1 e pretendemos investigar se a atividade de PKR interfere com o efeito anti-hiperalgésico mediado pela ativação do receptor CB2. Os objetivos do projeto são: (a) investigar o efeito de agonista seletivo do receptor CB2 durante a hiperalgesia térmica causada por processo inflamatório incisional e por lesão térmica em camundongos C57Bl/6; (b) investigar o efeito da inibição da atividade de PKR sobre a ação de agonista seletivo do receptor CB2 durante a hiperalgesia térmica causada por processo inflamatório incisional e por lesão térmica em camundongos; (c) monitorar o efeito do tratamento com agonista do receptor CB2 sobre o perfil de expressão de PKR, RAX, TRBP e suas formas fosforiladas na coluna dorsal da medula espinal e no gânglio da raiz ipsilateral à lesão incisional e térmica e (d) monitorar o perfil de expressão do receptor CB2 na coluna dorsal da medula espinal e no gânglio da raiz de camundongos submetidos à lesão incisional e lesão térmica. Este projeto combinará métodos de biologia celular com paradigmas farmacológicos e comportamentais para explorar as possíveis interações entre CB2, PKR e TRPV1 em modelos de dor inflamatória. O efeito da interação entre PKR-TRPV1 sobre os mecanismos de analgesia por agonista canabinóide representa uma visão completamente nova dos mecanismos de ação desses compostos e deve nos levar à uma melhor compreensão da neurobiologia da dor crônica. Ainda mais importante, os resultados desse projeto devem revelar novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento de terapias mais eficazes para as dores severas.