Farmacogenômica de transportadores na barreira hematoencefálica: impacto dos transportadores ABCB1, ABCG2 e OATP1A2 na farmacocinética da anfotericina B em pacientes em tratamento para neurocriptococose

• Processo: 22/16668-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 19 de fevereiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
• Pesquisador responsável: João Paulo Bianchi Ximenez
• Beneficiário: Valéria Matinatti Valério Martins
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/05616-3 - Farmacocinética clínica em doenças infecciosas, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/09765-4 - Fechando a lacuna no tratamento pediátrico da tuberculose através da integração de dados de fibras ocas in vitro e de estudos de modelagem e extrapolação., BE.EP.IC
• Assunto(s): Anfotericina B Barreira hematoencefálica Farmacocinética Farmacogenética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anfotericina B | Barreira hematoencefálica | farmacocinética | Farmacogenética | transportadores de membrana | Farmacogenética

Resumo

A neurocriptococose é uma meningoencefalite subaguda causada pelo fungo Cryptococcus spp., ocorrendo mais comumente em pacientes diagnosticados com HIV ou com outras formas de imunossupressão. A anfotericina B (AnfB), medicamento de escolha para o tratamento da neurocriptococose, apresenta baixa permeabilidade na barreira hematoencefálica (BHE), com consequentes baixas concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR). A glicoproteína P (P-gp) é amplamente expressa na BHE e funciona como uma via importante de efluxo da AnfB para a circulação sistêmica; consequentemente, sua inibição aumenta a permeabilidade da AnfB no SNC. Além da P-gp, a BHE também expressa a proteína transportadora de cassete de ligação ao ATP da subfamília G (ABCG2), que trabalha conjuntamente com a P-gp como transportador de efluxo, e o polipeptídio transportador de ânions orgânicos 1A2 (OAT1A2) o qual atua como transportador de influxo. Os genes codificantes para essas proteínas transportadoras são extremamente polimórficos o que pode impactar na disposição cinética dos seus substratos. O objetivo do presente estudo é investigar a influência dos polimorfismos genéticos dos genes ABCB1, ABCG2 e SLCO1A2 e outras possíveis covariáveis nas concentrações de AnfB no plasma e no LCR dos pacientes portadores de neurocriptococose. Serão incluídos 15 pacientes em tratamento no HCFMRP-USP em quadro de neurocriptococose com indicação de tratamento com AnfB. Amostras de sangue e LCR serão coletadas para a análise farmacocinética da AnfB e para a genotipagem. As concentrações plasmáticas e no LCR da AnfB serão avaliadas usando cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS). Os pacientes serão genotipados para os polimorfismos ABCB1 (c.1236 T>C, c.2677T>G/A, c.3435T>C), ABCG2 (c.2677T>G/A) e SLCO1A2 (c.516A>C). A partir da análise estatística dos resultados será possível avaliar a contribuição da variabilidade genética e outras variáveis (sexo, idade, estado menopausal, índice de massa corpórea) na disposição cinética da AnfB.