Triagem de Compostos para o Aumento da Afinidade Hemoglobina-Oxigênio com fins Terapêuticos

• Processo: 22/15313-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Susan Elisabeth Domingues Costa Jorge
• Beneficiário: Diogo Grangnani Lopes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/18886-1 - Mecanismos fisiopatológicos e tratamento das anormalidades das células vermelhas do sangue, AP.TEM
• Assunto(s): Bioquímica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: afinidade hemoglobina-oxigênio | Hipoxemia | Sindrome da Angustia Respiratoria Aguda | Triagem de compostos | Bioquímica

Resumo

A hemoglobina (Hb) é uma hemeproteína tetrâmera encontrada em altas concentrações nos eritrócitos, formada por um par de cadeias ±-like e um par de ²-like, cada uma associada a um grupo prostético heme com um átomo ferroso capaz de se ligar reversivelmente ao oxigênio. A ligação HbO2 é mediada por diversos mecanismos, como pressão de O2 (PO2), H+/CO2 e 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) e representada pela curva de dissociação do oxigênio (CDO). A afinidade pode ser alterada por algumas substâncias, pH (efeito Bohr) ou condições que causem hipoxemia, como a Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA - inflamação aguda do pulmão). Doenças respiratórias como a COVID-19 podem levar à SARA com importante mortalidade, além de gastos exorbitantes para o tratamento com internações. O uso de compostos que aumentem a afinidade HbO2 pode ser uma alternativa terapêutica para estes casos de doenças pulmonares. A região ²Asp99 na interface ±1²2 pode ser alvo de estudo, uma vez que pequenas alterações neste local causam aumento de afinidade da Hb pelo O2. Alguns compostos como 5-hydroxymethyl-2-furfural (5-HMF), di(5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)- 4H-1,2,4-triazol-3-yl)disulfide (TD-1) e voxelotor tem a capacidade de alterar a CDO para esquerda, aumentando a afinidade HbO2. Estas alterações na CDO são importantes, uma vez que alteram significativamente o conteúdo de oxigênio arterial. Este projeto tem como objetivo investigar o potencial aumento de afinidade da hemoglobina pelo oxigênio promovido pelos compostos já citados e descritos na literatura, além de triar outros dois por técnicas in silico. A triagem de compostos será realizada em colaboração com o laboratório coordenado pelo Prof. Dr. Flávio Seixas, da Universidade Estadual de Maringá, especialista em estudos e Compound Screening e Docking, bem como com a pesquisadora Dra. Erica Prates do Oack Ridge National Laboratory, TN, USA, especialista em Docking e Simulações de Dinâmica Molecular. Os compostos candidatos deverão ser submetidos a estudo de dosagem e toxicidade, além de estudo funcional da Hb, a partir da obtenção de curvas de equilíbrio de ligação Hb-O2, em pHs 6,5, 7,5 e 8,0 para cálculos de Efeito Bohr e cooperatividade heme-heme. Espera-se que com este trabalho seja possível realizar uma prospecção de potenciais compostos para futura aplicação em casos clínicos com menor biodisponibilidade de O2, como é o caso da hipoxemia (com e sem alterações de pH sanguíneo, que dificultam a ligação Hb-ligante) de modo a melhorar a eficiência de ligação Hb-O2, propiciando maior conforto aos pacientes, redução de intervenções invasivas ou tempo de internação, sendo um potencial adjuvante a pacientes com SARA.