Caracterização bioquímica e biofísica de mutações somáticas em PML-RARA

• Processo: 23/04913-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 22 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 21 de novembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: José Andrés Yunes
• Beneficiário: Mikaela Teodoro
• Supervisor: Albane Coirier Le Maire
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Centre de Biochimie Structurale de Montpellier (CBS), França
• Vinculado à bolsa: 22/06635-7 - Mutações em PML-RARA e resistência ao ATRA na leucemia promielocítica aguda pediátrica, BP.IC
• Assunto(s): Leucemia promielocítica aguda Receptores citoplasmáticos e nucleares Biologia estrutural Propriedades bioquímicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Caracterização bioquímica e biofísica de mutantes | Correguladores | Leucemia promielocítica aguda | Mutações em PML-RARA | Receptores nucleares | Biologia estrutural

Resumo

A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) é caracterizada pela presença da translocação cromossômica t(15;17) que gera a proteína de fusão PML-RARA. O ácido all-trans retinóico (ATRA) é um dos principais componentes utilizados no tratamento da APL. Mutações no domínio de ligação ao ligante (LBD) do receptor nuclear RARa fusionado têm sido associadas à resistência ao ATRA. Nós sequenciamos amostras de diagnóstico e recaída de pacientes com APL por sequenciamento de nova geração (NGS). Diferentes mutações no domínio LBD do transcrito RARA fusionado foram encontradas, incluindo mutações conhecidas, como a R272Q, e algumas novas, como a N314D. Algumas dessas mutações podem estar envolvidas na ligação do ligante e/ou ligação de correpressores. A (des)associação de correguladores com PML-RARA e a ligação do ATRA são importantes para a regulação transcricional e indução da diferenciação de promielócitos em células maduras. Desta forma, nosso objetivo é realizar a caracterização bioquímica e biofísica dessas mutações em PML-RARA, verificando seus efeitos na ligação do ligante e na ligação de coreguladores. A caracterização detalhada desses mutantes pode ajudar a determinar seu papel na resistência ao ATRA, além de descrever a base molecular dessa resistência, contribuindo assim para o monitoramento, prevenção e/ou superação da refratariedade ao tratamento. (AU)