Escalonamento para estudo pré-clinico de células-tronco hematopoéticas de pacientes com Anemia Aplástica Imune expandidas com UM171

• Processo: 23/06646-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues
• Beneficiário: Alexandre Gomes de Macedo Maganin
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/07055-9 - Núcleo de Terapia Celular - NuTeC, AP.NPOP
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/01325-5 - Expansão de células-tronco hematopoéticas mediada por UM171 em pacientes com anemia imune aplástica: escalonamento clínico para terapia., BE.EP.PD
• Assunto(s): Hematologia Anemia aplástica Células-tronco hematopoéticas Medula óssea
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anemia Aplástica Imune | Células-tronco hematopoeticas | Expansão celular | Medula Óssea | Hematologia

Resumo

As síndromes de insuficiência da medula óssea são um grupo heterogêneo de doenças que possuem como característica a falha de células-tronco hematopoéticas e progenitoras (CTHs), podendo ser causadas por diversos fatores que promovem a redução numérica e funcional das CTHs, dentre eles uma resposta imune por meio de células Th1 citotóxicas que alvejam as CTHs, liberando citocinas e induzindo sua apoptose. Tal ataque é responsável pelo desenvolvimento da anemia aplástica imune adquirida (AA). Para pacientes com doença grave, tratamento de primeira linha recomendado é o transplante alogênico relacionado de células-tronco hematopoéticas. Entretanto, a limitação de doadores aparentados compatíveis e as complicações potenciais relacionadas ao transplante, como rejeição do enxerto e a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), restringem essa modalidade a pacientes com doença mais grave (pancitopenia mais intensa, abaixo dos 40 anos de idade e com doador aparentado compatível). A terapia imunossupressora (IST) acompanhada de eltrombopague é o tratamento de primeira linha para aqueles pacientes sem indicação de transplante, com alta taxa de resposta e de sobrevida em longo prazo. Porém, aproximadamente um quinto dos pacientes não respondem, quase metade apresenta recaída e cerca de 10% podem apresentar evolução clonal maligna. Nosso grupo vem estudando potenciais alternativas terapêuticas por meio de processos de expansão de células CD34+ ex vivo autólogas. A molécula UM171, um derivado de pirimidoindol, é capaz de estimular a expansão das CTHs humanas de cordão umbilical saudável, além de inibir sua diferenciação, permitindo a enxertia a longo prazo em xenotransplantes. O UM171 bloqueia modificações epigenéticas da célula por meio da potencialização de elementos responsáveis por degradar complexo proteico CoREST, permitindo assim a autorrenovação das CTH. Dados preliminares do nosso grupo demonstram o potencial do UM171 na expansão de CTHs de pacientes com AA imune adquirida, sugerindo que o UM171 é capaz de promover expansão in vitro das CTHs sem efeitos adversos óbvios. Neste projeto, propomos estabelecer um processo de expansão ex vivo de CTHs de pacientes com AA imune em escala clínica em sistema fechado utilizando o UM171. Serão coletadas amostras de medula óssea de sete pacientes com AA imune e as CTHs serão isoladas e cultivadas na presença de UM171 por sete dias para expansão em sistemas aberto e fechado em escala clínica. Serão estabelecidos critérios de eficácia com base na expansão fenotípica e funcional de CTHs, a estabilidade genômica por meio de sequenciamento de nova geração e analisaremos o potencial de enxertia dessas CTHs expandidas. As células serão submetidas a cultura de longo prazo para determinar a capacidade de formação de colônias. A segurança do processo será investigada por meio da análise do comprimento telomérico, citogenética molecular, perfil de mutações somáticas e xenotransplante de longa duração. Os resultados serão fundamentais para a condução de estudos clínicos em humanos usando o UM171. (AU)