Papel da aldeído desidrogenase-2 no desenvolvimento da neuropatia alcoólica em camundongos

• Processo: 22/15640-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Vanessa Olzon Zambelli
• Beneficiário: Johann Ciotti Back Silva
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Dor Mitocôndrias Neuropatia alcoólica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aldeído Desidrogenase 2 | Dor | mitocôndria | Neuropatia Alcoólica | Farmacologia Geral

Resumo

O consumo crônico e abusivo de álcool é um problema de saúde pública que afeta 76,3 milhões de indivíduos em todo o mundo e está diretamente relacionado a diversas patologias, incluindo neuropatia alcoólica. A neuropatia alcoólica é uma condição crônica caracterizada pela degeneração axonal das fibras nervosas sensoriais e motoras, que resulta em déficit motor, alterações sensoriais, incluindo hipernocicepção crônica. Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento e manutenção neste tipo de neuropatia ainda não estão totalmente elucidados. Dados da literatura mostram uma forte correlação entre a prevalência dessa doença e a mutação que leva à perda de função da enzima aldeído desidrogenase-2 (ALDH2), também conhecida como ALDH2*2, encontrada em cerca de 40% da população do leste asiático. A ALDH2 é a principal enzima responsável pela depuração de aldeídos tóxicos que se acumulam após o consumo de etanol (isto é, acetaldeído). Adicionalmente, esta enzima metaboliza aldeídos resultantes do estresse oxidativo, como o 4-hidroxi-2-nonenal, (4-HNE). Estudos conduzidos por nosso grupo mostraram que tanto o acetaldeído quanto o 4-HNE são produzidos endogenamente em processos inflamatórios e a ativação da ALDH2, por uma pequena molécula denominada Alda-1, induz antinocicepção por reduzir os níveis desses aldeídos. Apesar dessas evidências, não sabemos até o momento o papel desta enzima no desenvolvimento e progressão da dor neuropática alcoólica. Levantamos a hipótese de que o prejuízo na atividade da ALDH2 associado à ingestão crônica de álcool antecipa o desenvolvimento da neurotoxicidade e hipernocicepção crônica em decorrência dos níveis elevados de acetaldeído e 4-HNE nas vias nociceptivas. Assim, o objetivo deste trabalho é investigar a participação da ALDH2 no desenvolvimento e manutenção da neuropatia alcoólica. Para tanto, serão utilizados animais selvagens e transgênicos com perda na função da ALDH2 (ALDH2*1*2), na presença ou ausência de AD6626 (uma molécula derivada da Alda-1, com atividade pela via oral) que serão submetidos ao tratamento crônico com etanol (1g/Kg/dia por 6 dias). O limiar nociceptivo mecânico e térmico será avaliado por meio de filamentos de von Frey e teste de imersão da cauda, respectivamente. A coordenação motora, atividade locomotora e comportamento tipo ansioso serão avaliados por meio do teste de rotarod e campo aberto, respectivamente. Por fim, será avaliada a participação da ALDH2 sobre a neurotoxicidade induzida pelo etanol. Para tanto, investigaremos os níveis de peroxidação lipídica, 4-HNE, ativação neuronal (ATF-3 e c-FOS) e morte celular (Bax, Bcl-2, Caspase 3) nos corpos celulares de neurônios nociceptivos (DRG) e medula espinal, por T-bars e western blot. Com este projeto, esperamos avançar no conhecimento sobre os mecanismos envolvidos na neuropatia alcoólica, bem como identificar uma nova classe terapêutica com potencial antinociceptivo, como os ativadores da ALDH2.