Otimização hit to lead de heterociclos baseados em isoindolonas como agentes contra Tripanossomíase

• Processo: 23/07081-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Flavio da Silva Emery
• Beneficiário: Bruna Fleck Godoi
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Química médica Tripanossomíase Tripanossomíase africana Trypanosoma brucei rhodesiense
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: hit to lead | isoindolonas | tripanossomíase humana africana | Trypanosoma brucei rhodesiense | Química Medicinal

Resumo

Estudos anteriores em nosso grupo de pesquisa identificaram uma série de compostos contendo isoindolona com potente atividade contra T. b. rhodesiense, sem citotoxicidade e excelente estabilidade metabólica, mas baixa solubilidade. Esse último parâmetro é uma das limitações dos compostos mais potentes e precisa ser melhorado. Além disso, o alvo molecular dos compostos fenotipicamente ativos também é desconhecido, o que abre uma oportunidade para explorar como eles agem dentro do parasita para melhor otimização em termos de química medicinal. Com base em nosso conhecimento prévio de SAR (relação estrutura-atividade) e na tentativa de obter melhores candidatos para alcançar ensaios clínicos para essas infecções parasitárias, esta proposta visa desenhar, sintetizar e identificar novos derivados de isoindolonas com atividade tripanossomicida; empregar e modificar rotas sintéticas para obter maior diversidade química nesta série de compostos; realizar os ensaios celulares de inibição de crescimento de T. brucei, avaliar a estabilidade de compostos selecionados frente a microssomas, solubilidade, ligação a proteínas, estudos de eficácia in vivo contra infecções por T. brucei, e estudar os novos candidatos com perfil de biodisponibilidade aprimorado para análise do Metabolismo de fármacos e Farmacocinética (DMPK) e seu mecanismo de ação (MoA), entendendo a seletividade para a subespécie rhodesiense. Esses estudos serão feitos por meio de uma parceria com os pesquisadores da University of Antwerp (Bélgica) e da University of Dundee (Escócia, Reino Unido). Com base em todos esses resultados, poderemos selecionar o melhor composto para ser transicionado aos ensaios clínicos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GOMES, RENAN A.; POLETO, MARCELO D.; VERLI, HUGO; ALMEIDA, VITOR M.; MARANA, SANDRO R.; BENDER, ANDREAS; GODOI, BRUNA F.; RODRIGUES, VINICIUS T. L.; EMERY, FLAVIO DE S.; TROSSINI, GUSTAVO H. G.. Fragment Screening Reveals Novel Scaffolds against Sirtuin-2-Related Protein 1 from Trypanosoma brucei. ACS OMEGA, v. 10, n. 4, p. 12-pg., 2024-12-27. (23/07081-8, 17/25543-8, 13/50677-7)