Otimização hit to lead de heterociclos baseados em isoindolonas como agentes contra Tripanossomíase

Resumo

Estudos anteriores em nosso grupo de pesquisa identificaram uma série de compostos contendo isoindolona com potente atividade contra T. b. rhodesiense, sem citotoxicidade e excelente estabilidade metabólica, mas baixa solubilidade. Esse último parâmetro é uma das limitações dos compostos mais potentes e precisa ser melhorado. Além disso, o alvo molecular dos compostos fenotipicamente ativos também é desconhecido, o que abre uma oportunidade para explorar como eles agem dentro do parasita para melhor otimização em termos de química medicinal. Com base em nosso conhecimento prévio de SAR (relação estrutura-atividade) e na tentativa de obter melhores candidatos para alcançar ensaios clínicos para essas infecções parasitárias, esta proposta visa desenhar, sintetizar e identificar novos derivados de isoindolonas com atividade tripanossomicida; empregar e modificar rotas sintéticas para obter maior diversidade química nesta série de compostos; realizar os ensaios celulares de inibição de crescimento de T. brucei, avaliar a estabilidade de compostos selecionados frente a microssomas, solubilidade, ligação a proteínas, estudos de eficácia in vivo contra infecções por T. brucei, e estudar os novos candidatos com perfil de biodisponibilidade aprimorado para análise do Metabolismo de fármacos e Farmacocinética (DMPK) e seu mecanismo de ação (MoA), entendendo a seletividade para a subespécie rhodesiense. Esses estudos serão feitos por meio de uma parceria com os pesquisadores da University of Antwerp (Bélgica) e da University of Dundee (Escócia, Reino Unido). Com base em todos esses resultados, poderemos selecionar o melhor composto para ser transicionado aos ensaios clínicos. (AU)