| Texto completo | |
| Autor(es): Mostrar menos - |
Godoi, Bruna F.
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Bueno, Jessica D.
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Silva, Wemenes J. L.
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da Purificacao, Aline D.
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Leite, Pedro I. P.
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dos Santos, Thiago
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Freitas, Murillo
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Silva, Daniel G.
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Silva, Tais C.
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de Moraes, Josue
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Freitas, Caroline S.
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Mattos, Mayara
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Souza, Thiago M. L.
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Martin, Bianca A.
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Lopez, Renata F. V.
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Nonato, M. Cristina
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Andrade, Carolina H.
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Emery, Flavio S.
Número total de Autores: 18
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| Tipo de documento: | Artigo Científico |
| Fonte: | ACS Medicinal Chemistry Letters; v. N/A, p. 10-pg., 2025-09-16. |
| Resumo | |
Human dihydroorotate dehydrogenase (HsDHODH) is a key enzyme in pyrimidine biosynthesis and a target for antiviral therapies against RNA viruses like SARS-CoV-2. Building on prior quinone-based inhibitors, we explored quinazolinones as bioisosteric replacements to reduce cytotoxicity and off-target effects. Through structure-based design, we synthesized quinazolinone derivatives aimed at maintaining critical binding interactions. First-generation compounds showed moderate HsDHODH inhibition (up to 60% at 250 mu M), with compound 10c having an IC50 of 25 mu M. Using computational modeling, we optimized second-generation derivatives, with 10e showing the highest potency (IC50 = 0.59 +/- 0.03 mu M) and significant antiviral activity against SARS-CoV-2 (EC50 = 0.15 +/- 0.03 mu M). These compounds demonstrated improved selectivity compared to naphthoquinone analogs, though challenges with aqueous solubility remain. These results highlight quinazolinones as promising scaffolds for further development of anti-SARS-CoV-2 therapies targeting HsDHODH. (AU) | |
| Processo FAPESP: | 21/10084-3 - Desenvolvimento de inibidores covalentes da enzima diidroorotato desidrogenase para a descoberta de candidatos terapêuticos para Doença de Chagas |
| Beneficiário: | Bruna Fleck Godoi |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Mestrado |
| Processo FAPESP: | 23/07081-8 - Otimização hit to lead de heterociclos baseados em isoindolonas como agentes contra Tripanossomíase |
| Beneficiário: | Bruna Fleck Godoi |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |
| Processo FAPESP: | 23/08418-6 - Busca de metabólitos bioativos oriundos da biodiversidade brasileira como candidatos a fármacos para doenças causadas por helmintos |
| Beneficiário: | Josué de Moraes |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 22/03521-0 - Investigação de métodos físicos associados à sistemas de liberação de fármacos na resposta imune e antimicrobiana local |
| Beneficiário: | Renata Fonseca Vianna Lopez |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Temático |
| Processo FAPESP: | 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias |
| Beneficiário: | Fernando de Queiroz Cunha |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs |
| Processo FAPESP: | 20/05369-6 - Estratégia acelerada por inteligência artificial para reposicionamento de fármacos contra COVID-19 |
| Beneficiário: | Fabio Trindade Maranhão Costa |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 23/11804-5 - Combinação de síntese paralela em microescala (MPS) com triagem biológica de médio rendimento (MTS) para otimização acelerada de agentes anti-infecciosos. |
| Beneficiário: | Daniel Gedder Silva |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores |
| Processo FAPESP: | 21/13237-5 - Busca por inibidores da enzima Diidroorotato Desidrogenase Humana como uma estratégia inovadora no combate à COVID-19 |
| Beneficiário: | Aline Dias da Purificação |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Mestrado |
| Processo FAPESP: | 24/08603-0 - Novos sistemas de aneis nitrogenadas para estudos de química medicinal e química de materiais |
| Beneficiário: | Flavio da Silva Emery |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 20/06190-0 - Reposicionamento de fármacos e busca de inibidores seletivos para a enzima diidroorotato desidrogenase humana como uma estratégia no combate a COVID-19 |
| Beneficiário: | Maria Cristina Nonato |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |