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| Autor(es): Mostrar menos - |
Vaidergorn, Miguel M.
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Purificacao, Aline D.
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Leite, Pedro I. P.
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Silva-Mendonca, Sabrina
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Silva, Wemenes J. L.
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dos Santos, Thiago
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Silva, Daniel Gedder
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Godoi, Bruna Fleck
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Sacramento, Carolina Q.
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Mattos, Mayara
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Fintelman-Rodrigues, Natalia
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Freitas, Caroline S.
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Damasceno, Luis Eduardo Alves
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Shishikura, Yoko
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Brown, Alex
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Wrobel, Karolina
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Riley, Jennifer
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Souza, Thiago M. L.
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Read, Kevin D.
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Alves-Filho, Jose C.
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Andrade, Carolina H.
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Nonato, M. Cristina
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Emery, Flavio S.
Número total de Autores: 23
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| Tipo de documento: | Artigo Científico |
| Fonte: | EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY; v. 297, p. 17-pg., 2025-11-05. |
| Resumo | |
In response to the rising challenge of pathogen resistance to anti-infective therapies, innovative approaches such as host-directed therapy are being investigated to bypass these resistance mechanisms. Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is a crucial enzyme for synthesizing pyrimidines, which are essential for RNA and DNA biosynthesis. Inhibiting DHODH can deplete the nucleotide pool, thereby impairing the replication of pathogens that depend on this pathway. In this study, we evaluated a library of fragment-like compounds against human DHODH (HsDHODH) and identified a 1,2-diarylethine scaffold as a potential new inhibitor. Utilizing the predicted binding mode and the activity of fragments 3a and 3l against HsDHODH, we designed and synthesized 14 novel diarylethine derivatives focused on improving their potency against the enzyme. The activity of the most potent compound (3e, IC50 1.50 +/- 0.02 mu M) was translated to antiviral activity against SARS-CoV-2 in infected Calu-3 cells (EC50 1.7 +/- 0.5 mu M), with low cytotoxicity. Early ADME in vitro evaluation indicated a need for improved solubility, which will be addressed in subsequent multi-parameter optimization efforts. These findings pave the way for developing novel HsDHODH inhibitors with enhanced pharmacological and pharmacokinetics profiles, offering a promising strategy to address viral diseases that are resistant to conventional treatments. (AU) | |
| Processo FAPESP: | 20/06190-0 - Reposicionamento de fármacos e busca de inibidores seletivos para a enzima diidroorotato desidrogenase humana como uma estratégia no combate a COVID-19 |
| Beneficiário: | Maria Cristina Nonato |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 21/10084-3 - Desenvolvimento de inibidores covalentes da enzima diidroorotato desidrogenase para a descoberta de candidatos terapêuticos para Doença de Chagas |
| Beneficiário: | Bruna Fleck Godoi |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Mestrado |
| Processo FAPESP: | 20/05369-6 - Estratégia acelerada por inteligência artificial para reposicionamento de fármacos contra COVID-19 |
| Beneficiário: | Fabio Trindade Maranhão Costa |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Processo FAPESP: | 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias |
| Beneficiário: | Fernando de Queiroz Cunha |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs |
| Processo FAPESP: | 23/07081-8 - Otimização hit to lead de heterociclos baseados em isoindolonas como agentes contra Tripanossomíase |
| Beneficiário: | Bruna Fleck Godoi |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |
| Processo FAPESP: | 21/13237-5 - Busca por inibidores da enzima Diidroorotato Desidrogenase Humana como uma estratégia inovadora no combate à COVID-19 |
| Beneficiário: | Aline Dias da Purificação |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Mestrado |
| Processo FAPESP: | 22/03521-0 - Investigação de métodos físicos associados à sistemas de liberação de fármacos na resposta imune e antimicrobiana local |
| Beneficiário: | Renata Fonseca Vianna Lopez |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Temático |