Estratégias de Química Medicinal (LBDD e SBDD) na busca de inibidores de Sirtuína 2 de tripanossomatídeos

Resumo

As doenças negligenciadas são causadas por agentes infecciosos e parasitários como, vírus, bactérias, protozoários e helmintos. Essas doenças são prevalentes em populações de baixa renda que vivem em países em desenvolvimento e são responsáveis por incapacitar e levar milhões de indivíduos à morte. São chamadas de negligenciadas devido a grande relevância médica, acompanhada da pouca atenção dos governos e indústrias farmacêuticas. Dentre estas doenças destacam-se as tripanossomíases, sendo elas doença de Chagas (T. cruzi), doença do sono (T. brucei) e as Leishmanioses (Leishmania sp). A quimioterapia contra essas doenças é antiga, apresenta sérios efeitos adversos, além de serem encontradas cepas resistentes aos fármacos. No caso da doença de Chagas, os dois fármacos disponíveis não são ativos na fase crônica da doença. Este panorama demonstra a necessidade imensa na descoberta de novos agentes quimioterápicos capazes de melhora a condição de vida dos indivíduos infectados. Em geral, tripanossomatídeos possuem um ciclo celular complexo e respondem às diversas circunstâncias ambientais como o organismo de diferentes hospedeiros e vetores. As sirtuínas mostraram-se essenciais para o crescimento in vitro destes parasitas em suas diferentes formas evolutivas. No caso de parasitas como tripanossomatídeos em geral, a superexpressão de Sir2 está relacionada com a sobrevivência de amastigotas. Inibidores de Sir2 como o sirtinol mostraram eficácia como leishmanicidas, e antichagásico em ensaios in vivo. Dessa forma, essas evidências indicam que as Sir2 de tripanossomatídeos podem ser consideradas como alvos biológicos na busca e desenvolvimento de novos fármacos. Assim o objetivo central deste projeto é utilizar ferramentas modernas de química medicinal, na busca de novas entidades químicas capazes de inibir as Sir2 parasitárias. Para isso integraremos metodos computacionais (Modelagem comparativa, Campos de interação molecular, modelo farmacofórico e triagem virtual) com métodos experimentais (Síntese organiza, Expressão de proteínas, Ensaios biológicos) na identificação de inibidores seletivos e potentes de Sir2 parasitárias candidatos a fármacos. (AU)