Candidatos a novos antineoplásicos: planejamento, síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos capsaicinóides e capsinóides, com vistas à elucidação do mecanismo de ação

Resumo

Atualmente, o câncer é uma das principais causas de morte no mundo. Embora existam diversos fármacos para o controle do câncer, problemas como a baixa seletividade e alta toxicidade estimulam a busca por novas moléculas antitumorais. Produtos naturais têm desempenhado papel importante na introdução de novos fármacos na terapêutica, sejam per si ou até mesmo por serem utilizados como padrões moleculares para obtenção de novas substâncias bioativas. Estudos recentes relatam que capsaicinóides e capsinóides, substâncias encontradas em várias espécies de pimentas, têm apresentado considerável ação antiproliferativa pela indução de apoptose seletiva em tumores. Assim, a utilização destes compostos como modelos estruturais para a síntese de análogos com atividade potencialmente superior é tema de bastante interesse. Assim, este projeto tem como objetivo a síntese de análogos capsaicinóides e capsinóides, utilizando como estratégia norteadora a modificação molecular (hibridação molecular, bioisosterismo e homologia), a avaliação da potencial antitumoral das substâncias planejadas e a previsão de novos protótipos a partir de modelos teóricos de relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica (QSAR). Os análogos serão sintetizados utilizando metodologias de acilação, sulfonilação e tioacilação e, posteriormente, avaliados quanto a sua capacidade citotóxica em células normais e tumorais. Em relação aos análogos mais promissores, metodologias que permitam avaliar as propriedades pró-apoptóticas e ação sobre o ciclo celular serão utilizadas para explorar e elucidar o modo de atuação dos compostos. Para identificar similaridades e classificar os compostos de acordo com as propriedades moleculares, dependentes da estrutura química, a abordagem quimiométrica de análise exploratória de dados será aplicada ao conjunto de compostos sintetizados. Com a determinação dos dados experimentais (IC50), modelos matemáticos (QSAR multivariada) serão construídos, validados estatisticamente e utilizados para a previsão de novas entidades químicas com potencial atividade antitumoral. Espera-se também que novos compostos sejam obtidos como alternativa para o tratamento de tumores e que a saúde pública possa usufruir de benefícios em relação ao controle da doença. (AU)