Aplicação da técnica "fragment based drug discovery" (FBDD) para duas enzimas da via de biossíntese de folato em Mycobacterium tuberculosis

Resumo

Doenças infecciosas destacam-se como problema de saúde publica mundial e representam uma das principais causas de morte da população humana, principalmente nos países menos desenvolvidos. A tuberculose ainda é classificada entre as três doenças infecciosas que mais matam no mundo devido ao surgimento de cepas resistentes aos medicamentos em uso, a associação com HIV e ao longo período de tratamento. Porém, não há um investimento sólido das companhias farmacêuticas na busca de novas terapias devido à perspectiva de baixo retorno financeiro. Dessa forma, a pesquisa realizada com fundos públicos é fundamental para o desenvolvimento de novas drogas e pode ser realizada em parcerias com grandes companhias farmacêuticas. Para isso, como estratégia há o desenvolvimento de inibidores de enzimas do agente infeccioso ou de enzimas que são conservadas também em humanos, mas que apresentam diferenças significativas que podem levar ao desenvolvimento de moléculas específicas. A via de síntese de folato apresenta ambos os tipos de enzimas, e drogas que inibem duas de suas enzimas são utilizadas há décadas para o tratamento de diversos tipos de infecções, não havendo inibidores eficazes para esta via no tratamento da tuberculose. Neste projeto, pretendemos utilizar a técnica de desenho de drogas baseado em fragmentos (FBDD) para a identificação de moléculas relativamente simples que possam ser modificadas quimicamente para a geração de potentes inibidores de enzimas da via de folato em Mycobacterium tuberculosis. Assim, uma série de técnicas biofísicas e cristalográficas será aplicada na triagem e validação de pequenas moléculas candidatas. A modificação ou adição de grupos funcionais aos fragmentos identificados serão realizadas por grupos de pesquisa na área de síntese orgânica. Assim, se propõe o estudo de duas enzimas da via, sendo elas a dihidropteroato sintase (DHPS) e dihidrofolato sintase (DHFR) com o objetivo de auxiliar no desenvolvimento de novas drogas contra tuberculose.