Aplicação da técnica "fragment based drug discovery" (FBDD) para duas enzimas da via de biossíntese de folato em Mycobacterium tuberculosis

• Processo: 13/15906-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2014
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Beneficiário: João Augusto Ribeiro
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 10/15971-3 - Caracterização estrutural de enzimas envolvidas em vias de biossíntese de antibióticos com interesse biotecnológico, AP.JP
• Assunto(s): Mycobacterium tuberculosis Descoberta de drogas Desenho de drogas Cristalografia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biossíntese de folato | Cristalografia | Desenho de drogas | Mycobacterium tuberculosis | descoberta de drogas

Resumo

Doenças infecciosas destacam-se como problema de saúde publica mundial e representam uma das principais causas de morte da população humana, principalmente nos países menos desenvolvidos. A tuberculose ainda é classificada entre as três doenças infecciosas que mais matam no mundo devido ao surgimento de cepas resistentes aos medicamentos em uso, a associação com HIV e ao longo período de tratamento. Porém, não há um investimento sólido das companhias farmacêuticas na busca de novas terapias devido à perspectiva de baixo retorno financeiro. Dessa forma, a pesquisa realizada com fundos públicos é fundamental para o desenvolvimento de novas drogas e pode ser realizada em parcerias com grandes companhias farmacêuticas. Para isso, como estratégia há o desenvolvimento de inibidores de enzimas do agente infeccioso ou de enzimas que são conservadas também em humanos, mas que apresentam diferenças significativas que podem levar ao desenvolvimento de moléculas específicas. A via de síntese de folato apresenta ambos os tipos de enzimas, e drogas que inibem duas de suas enzimas são utilizadas há décadas para o tratamento de diversos tipos de infecções, não havendo inibidores eficazes para esta via no tratamento da tuberculose. Neste projeto, pretendemos utilizar a técnica de desenho de drogas baseado em fragmentos (FBDD) para a identificação de moléculas relativamente simples que possam ser modificadas quimicamente para a geração de potentes inibidores de enzimas da via de folato em Mycobacterium tuberculosis. Assim, uma série de técnicas biofísicas e cristalográficas será aplicada na triagem e validação de pequenas moléculas candidatas. A modificação ou adição de grupos funcionais aos fragmentos identificados serão realizadas por grupos de pesquisa na área de síntese orgânica. Assim, se propõe o estudo de duas enzimas da via, sendo elas a dihidropteroato sintase (DHPS) e dihidrofolato sintase (DHFR) com o objetivo de auxiliar no desenvolvimento de novas drogas contra tuberculose.

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BERTACINE DIAS, MARCIO V.; SANTOS, JADEMILSON C.; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO A.; RIBEIRO, JOAO A.; CHAVEZ-PACHECO, SAIR M.. Folate biosynthesis pathway: mechanisms and insights into drug design for infectious diseases. Future Medicinal Chemistry, v. 10, n. 8, p. 935-959, APR 2018. (15/09188-8, 13/15906-5, 10/15971-3)

DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; ADRIANI, PATRICIA P.; RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; MORISSEAU, CHRISTOPHE; HAMMOCK, BRUCE D.; DIAS, MARCIO VINICIUS B.; CHAMBERGO, FELIPE S.. The molecular structure of an epoxide hydrolase from Trichoderma reesei in complex with urea or amide-based inhibitors. International Journal of Biological Macromolecules, v. 129, p. 653-658, MAY 15 2019. (13/15906-5, 16/12859-4, 15/03329-9, 15/09188-8, 18/00351-1, 14/24107-1, 17/25705-8)

KRONENBERGER, THALES; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; FERREIRA DE SOUZA, ALFREDO DANILO; SANTOS, SORAYA DA SILVA; POSO, ANTTI; RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; PAVAN, FERNANDO ROGERIO; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS; et al. Design, synthesis and biological activity of novel substituted 3-benzoic acid derivatives as MtDHFR inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 28, n. 15, AUG 1 2020. (13/18160-4, 17/00689-0, 13/15906-5, 17/25543-8)

RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; CHAVEZ-PACHECO, SAIR MAXIMO; DE OLIVEIRA, GABRIEL STEPHANI; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; PIMENTA GIUDICE, JOAO HENRIQUE; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal structures of the closed form of Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase in complex with dihydrofolate and antifolates. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, n. 7, p. 682-693, JUL 2019. (13/15906-5, 15/09188-8, 17/25733-1, 18/00351-1, 14/24486-2, 16/18721-4)

RIBEIRO, JOAO A.; HAMMER, ALEXANDER; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO A.; CHAVEZ-PACHECO, SAIR M.; TYRAKIS, PETROS; DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; KIRKMAN, TIMOTHY; EL BAKALI, JAMAL; ROCCO, SILVANA A.; SFORCA, MAURICIO L.; et al. Using a Fragment-Based Approach to Identify Alternative Chemical Scaffolds Targeting Dihydrofolate Reductase from Mycobacterium tuberculosis. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 6, n. 8, p. 2192-2201, AUG 14 2020. (10/15971-3, 13/15906-5, 17/25733-1, 18/00351-1)

RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; CHAVEZ-PACHECO, SAIR MAXIMO; DE OLIVEIRA, GABRIEL STEPHANI; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; PIMENTA GIUDICE, JOAO HENRIQUE; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal structures of the closed form of Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase in complex with dihydrofolate and antifolates. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, p. 12-pg., 2019-07-01. (13/15906-5, 18/00351-1, 15/09188-8, 14/24486-2, 17/25733-1, 16/18721-4)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

RIBEIRO, João Augusto. Aplicação da técnica FBDD ¨fragment based drug discovery¨ para a enzima DHFR da via de biossíntese de folatos em Mycobacterium tuberculosis. 2018. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.