Bases estruturais da sensibilidade da dihidropteroato sintase de Mycobacterium tuberculosis e M. leprae as drogas sulfonamidas

Resumo

Duas doenças que são causadas por micobacteria e representam sérios problemas de saúde pública tanto no Brasil, como em outros países em desenvolvimento, são a tuberculose e hanseníase. A tuberculose, causada pelo Mycobacterium tuberculosis, é uma das principais causas de morte por doenças infecciosas na população humana. Enquanto que a hanseníase, causada pelo M. leprae, apesar de não ser letal, causa a invalidez dos portadores em estágio avançado da infecção e é considerada uma das doenças mais antigas da humanidade. Entretanto, apesar da importância socioeconômica destas duas doenças, o entendimento da biologia dos agentes infecciosos e o desenvolvimento de novas drogas ainda são necessários. A via de biossíntese de folato é uma via atrativa para o desenvolvimento de novas moléculas por ser essencial para o crescimento de ambos os microorganismos. Na verdade, hanseníase pode ser tratada com a droga dapsona, que é uma sulfonamida, e que inibe a enzima dihidropteroato sintase (DHPS), o quarto passo da via de síntese de folato, apesar de haver relatos de cepas resistentes. Por outro lado, nenhuma droga sulfonamida tem efeito sobre M. tuberculosis, mesmo com a alta identidade seqüencial destas duas enzimas. Além disso, apesar de a estrutura da DHPS de M. tuberculosis ser conhecida, não se sabe o mecanismo de ligação para o seu substrato p-ABA, e não há qualquer estrutura para a DHPS de M. leprae. Assim neste projeto, pretendemos estudar o modo de ligação do p-ABA e drogas sulfonamidas na DPHS de M. tuberculosis e M. leprae. Através de cristalografia de Raios X pretendemos determinar estruturas de DHPS desses dois organismos em complexos com p-ABA e também com dapsona. Além disso, através de mutagênese sítio dirigida, cinética enzimática e calorimetria pretendemos entender as diferenças de especificidade destas duas enzimas com relação às sulfas. Acreditamos que com o desvendamento destas questões poderemos contribuir para o entendimento do mecanismo de atuação destes antimicrobianos e também fornecer informações que podem ser úteis para o desenvolvimento de novas drogas no tratamento de tuberculose. (AU)