Bolsa de PD em busca de novos fármacos contra Hipercolesterolemia, baseados em marcadores genéticos e epigenéticos específicos da população brasileira

Resumo

As estatinas são os medicamentos mais comumente prescritos no mundo. No entanto, apesar de consideradas seguras, estão associados a vários efeitos adversos, principalmente aqueles relacionados às Mialgias e Rabdomiólise e outros Sintomas Musculares Relacionados ao uso de Estatinas (SMRE), representando cerca de 65% dos casos de baixa adesão. Estas características das estatinas podem prejudicar a prevenção primária e secundária, que consequentemente leva ao aumento da morbidade, hospitalizações e mortalidades por doenças cardiovasculares, onerando o Sistema Único de Saúde (SUS). Estudos farmacogenéticos associam o risco de SMRE com perfil de variantes do DNA. Portanto, as informações dos perfis genéticos podem auxiliar no desenvolvimento de novos fármacos utilizando instrumentos in silico e in vitro minimizando estudos in vivo. A proposta deste estudo é utilizar informações genéticas de pacientes hiperlipidêmicos e com SMRE para compreender interações moleculares associados ao efeito adverso e desenvolver novas estruturas de inibidores de HMG-CoA Redutase (HMGCR), com eficácia e segurança melhoradas. Para isso, as variantes identificadas por sequenciamento de alto rendimento, em um estudo em andamento no Instituto Dante Pazzanese, com potencial alteração de efeito funcional, subsidiarão os estudos de interação molecular por Computer-Aided Drug Design (CADD), para construção de modelos tridimensionais entre as estruturas das proteínas (com e sem variantes). Serão realizados estudos in silico para busca de novos potenciais ligantes contra HMGCR baseado nos modelos construídos. Dessa forma, os estudos de planejamento de novos fármacos seguirão duas estratégias para busca desses possíveis novos compostos bioativos: Ligand Based Drug Design (LBDD) e Structure Based Drug Design (SBDD). Para isso, serão utilizadas ferramentas como docking molecular, campos de forças moleculares, estudos de triagem virtual, testes cinéticos enzimáticos de inibição da HMGCR e otimização estrutural. O presente plano de trabalho, busca interligar a Biologia Molecular e a Química Medicinal, na busca de novos fármacos com eficácia e segurança contra a Hipercolesterolemia, contribuindo para o aumento da adesão terapêutica, com consequente redução dos riscos de eventos cardiovasculares e custos diretos para a saúde pública. (AU)