Análise de predição in silico de funcionalidade de farmacogenes e desenvolvimento de um escore farmacogenético para pacientes com hipercolesterolemia familial

• Processo: 19/19009-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 03 de janeiro de 2020
• Data de Término da vigência: 17 de dezembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Rosario Dominguez Crespo Hirata
• Beneficiário: Carolina Dagli Hernandez
• Supervisor: Volker Lauschke
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Karolinska Institutet, Suécia
• Vinculado à bolsa: 16/25637-0 - Análise farmacogenômica e farmacoepigenômica em indivíduos com hipercolesterolemia familial, BP.DD
• Assunto(s): Farmacogenética Colesterol Hipercolesterolemia Sequenciamento de nova geração Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases Dislipidemias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cholesterol | Familial hypercholesterolemia | Next-generation sequencing | pharmacogenetic score | statin | Farmacogenética

Resumo

A hipercolesterolemia familial (HF) é uma dislipidemia primária que resulta de mutações funcionais em genes envolvidos na homeostase do colesterol. As estatinas são o tratamento de primeira linha, mas a resposta é muito variável. Foram desenvolvidos escores farmacogenéticos para predizer essa variabilidade, mas nenhum é específico para a população brasileira portadora de HF. Além disso, o impacto das variantes encontradas na função das proteínas não é conhecido com precisão. Recentemente, o grupo do Dr. Volker M. Lauschke do Instituto Karolinska, Suécia, desenvolveu um framework de predição in silico da funcionalidade de variantes em farmacogenes. Este estudo tem como objetivo 1) realizar a predição in silico da funcionalidade de variantes em genes associados à resposta às estatinas, e 2) desenvolver um escore farmacogenético para a resposta às estatinas em pacientes com HF brasileiros para a redução de LDL-c e eventos adversos relacionados às estatinas (EARS). A predição da funcionalidade in silico será realizada utilizando o framework desenvolvido pelo grupo do Dr. Volker M. Lauschke para variantes identificadas em genes envolvidos na farmacocinética e farmacodinâmica de estatinas em nossa população de estudo. Com esse resultado, será desenvolvido um escore farmacogenético para predição de dose para melhor resposta terapêutica e redução do EARS. Os pacientes com HF serão agrupados em uma coorte de geração (G) (80% dos pacientes) e uma coorte de validação (V) (20% dos pacientes). A análise será realizada por meio de regressões lineares univariadas utilizando-se a coorte de G e as variáveis significantes serão testadas por regressão linear múltipla para predizer a resposta terapêutica do paciente. O algoritmo será validado na coorte V. Será realizada uma análise de correlação para determinar a correlação entre a dose real de estatina e a prevista com o algoritmo. Com este estudo, esperamos desenvolver um escore farmacogenético que possa auxiliar os pacientes brasileiros com HF a obter a melhor resposta ao tratamento com estatinas. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ZHOU, YITIAN; DAGLI HERNANDEZ, CAROLINA; LAUSCHKE, VOLKER M.. Population-scale predictions of DPD and TPMT phenotypes using a quantitative pharmacogene-specific ensemble classifier. BRITISH JOURNAL OF CANCER, v. 123, n. 12, p. 1782-1789, DEC 8 2020. (19/19009-4)

DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; BORGES, JESSICA BASSANI; RODRIGUES MARCAL, ELISANGELA DA SILVA; COSTA DE FREITAS, RENATA CAROLINE; MORI, AUGUSTO AKIRA; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; DE OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; BASTOS, GISELE MEDEIROS; et al. Genetic Variant ABCC1 rs45511401 Is Associated with Increased Response to Statins in Patients with Familial Hypercholesterolemia. PHARMACEUTICS, v. 14, n. 5, p. 20-pg., 2022-05-01. (19/19009-4, 16/25637-0)