MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NO CONTROLE DA ATIVIDADE DE mTORC2 POR Ric-8B: PAPEL DA VIA GPCR-G±s-cAMP

• Processo: 23/05319-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Victor Pereira de Sá Xavier
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/04159-8 - Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma, AP.TEM
• Assunto(s): Adipócitos Receptores acoplados a proteínas G Fosfatidilinositol 3-quinases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adipócitos | GPCRs | mTORC2 | Pi3K | Ric-8B | Sinalização intarcelular e metabolismo

Resumo

mTORC2 é um complexo proteico que tem como centro catalítico a serina/treonina quinase mTOR e controla diversos processos biológicos em células de mamíferos. Em consequência, sua disfunção está relacionada a um grande número de doenças. Apesar de sua relevância, pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos no controle de sua atividade, particularmente no que se refere à sua regulação pela via dos receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Foi verificado que essa via tem a capacidade de regular a atividade de mTORC2 em alguns tipos celulares de forma contexto-dependente por mecanismos até então desconhecidos e que necessitam de investigação mais robusta. Em um estudo anterior, demonstramos que a proteína Ric 8B, um componente da via de GPCR-G±s-cAMP, é um importante mediador do aumento de atividade de mTORC2 frente a estímulo com soro fetal bovino (FBS) por mecanismo que parece ser independente da subunidade G±s e do dímero G²³. Neste projeto de doutorado, investigaremos como se relacionam os diferentes componentes da via GPCR-G±s-cAMP na atividade de mTORC2 orientados por três linhas de investigação: do componente Ric 8B, da via GPCR-G±s-cAMP e da sinalização via dímero G²³. Para isto, avaliaremos a atividade de mTORC2 em células com ganho e perda de função genética e farmacológica de diversas etapas da via GPCR-G±s-cAMP. Investigaremos também o impacto da deleção de Ric-8B em adipócitos: 1- no balanço energético, homeostase da glicose, metabolismo de lipídeos, temperatura corporal e capacidade termogênica em camundongos alimentados com dieta controle ou hiper lipídica mantidos a 23°C ou expostos ao frio agudo e crônico; 2- na sinalização da insulina, captação de glicose e metabolismo de lipídeos em adipócitos marrons e brancos isolados em cultura.