Tumor-on-a-chip como modelo para avaliar resposta imune inata após tratamento de células de câncer de próstata com transferência gênica de p53 e cabazitaxel

• Processo: 23/12337-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Bryan Eric Strauss
• Beneficiário: Nadine Gimenez de Assis
• Supervisor: Wouter Verdurmen
• Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Radboud University Medical Center (Radboudumc), Holanda
• Vinculado à bolsa: 19/03055-7 - Indução de morte imunogênica associando transferência gênica e quimioterapia em células de carcinoma de próstata humano, BP.DD
• Assunto(s): Neoplasias da próstata Imunoterapia Macrófagos Terapia genética Imunidade inata Morte celular imunogênica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Próstata | imunoterapia | Macrófago | morte imunogênica | p53 | terapia genica | Resposta imune inata

Resumo

O câncer de próstata (PC) é uma das principais causas de morte em homens no mundo e a sua baixa imunogenicidade e elevada heterogeneidade tumoral o tornam menos sensível às opções de imunoterapia disponíveis atualmente. No entanto, alterações em proteínas supressoras de tumor como a p53 são clinicamente relevantes e podem servir de alvo para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. O nosso grupo de pesquisa demonstrou anteriormente que um vetor adenoviral não replicativo codificando p53 pode erradicar o PC em camundongos quando combinado a baixas doses de cabazitaxel (CBZ), aumentando a sobrevivência e reduzindo a toxicidade do agente quimioterápico. No entanto, estes estudos não avaliam o impacto que esta abordagem combinada pode ter nas células imunes presentes no microambiente tumoral (TME). Conforme estudos imunológicos avançam, fica claro que respostas imunes efetoras são necessárias para observação de efeitos duradouros em pacientes com tumores metastáticos. Nossos resultados recentes in vitro mostram indicadores de ativação imunológica após a transferência gênica de p53 e o seu reforço quando o tratamento incluiu CBZ. A regulação negativa de CD47, por exemplo, sugere o envolvimento de respostas de células da imunidade inata, especialmente macrófagos. Assim, propomos uma investigação mais profunda de como a nossa terapia gênica com p53 em combinação com o CBZ pode modular as respostas de macrófagos. Para isso, utilizaremos um modelo 3D de microfluídica (tumor-on-a-chip), que representa melhor a estrutura e as interações do TME em comparação com as culturas em monocamada utilizadas como padrão. Também serão exploradas outras estratégias de tratamento e efeitos em diferentes componentes do TME. (AU)