Explorando a Inibição da Enzima Fosfodiesterase 4 (PDE4) como Nova Abordagem para Tratar as Discinesias Induzidas por L-DOPA na Doença de Parkinson

• Processo: 23/09644-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Fernando Eduardo Padovan Neto
• Beneficiário: Estela Hiilesmaa
• Instituição Sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Discinesias Doença de Parkinson Dopamina Levodopa Gânglios da base
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Discinesias | Doença de Parkinson | dopamina | Fosfodiesterases | L-Dopa | núcleos da base | Doença de Parkinson

Resumo

O principal tratamento para a Doença de Parkinson, atualmente, é o fármaco L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), que aumenta a disponibilidade de dopamina nos núcleos da base e regula a atividade motora. Entretanto, seu uso crônico pode acarretar o aparecimento de discinesias nos pacientes, movimentos involuntários e anormais. Existem poucas opções de tratamento disponíveis para as discinesias induzidas por L-DOPA. Um caminho promissor é a administração de inibidores da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4), que hidrolisa e controla a disponibilidade do segundo mensageiro adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc). A enzima PDE4 interfere na sinalização celular nos núcleos da base e interage com a sinalização dopaminérgica. Este projeto tem como objetivo investigar o potencial terapêutico da inibição da PDE4 na ocorrência de discinesias induzidas por L-DOPA. Portanto, serão induzidos sintomas parkinsonianos em ratos por meio de injeção central da neurotoxina 6-hidroxidopamina. Os animais serão então submetidos a um tratamento crônico com L-DOPA para induzir as discinesias. Uma vez que as discinesias estiverem estabelecidas, será administrado L-DOPA juntamente com o inibidor de PDE4, roflumilast. Os movimentos involuntários anormais sob a ação das duas drogas serão avaliados e comparados, de acordo com uma escala adaptada para roedores. Se for confirmado o efeito antidiscinético do roflumilast, os animais serão tratados com o inibidor da adenilato ciclase SQ22536, para avaliar a contribuição do AMPc nos efeitos do roflumilast. Espera-se que a inibição farmacológica da enzima PDE4 atenue as discinesias induzidas por L-DOPA, possivelmente por meio do aumento dos níveis de AMPc e, consequentemente, da regulação da atividade motora nos circuitos dos núcleos da base.