Interação bidirecional entre o SGLT2 e o NHE3 em túbulo proximal renal

• Processo: 23/13659-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Adriana Castello Costa Girardi
• Beneficiário: Jennifer Nogueira Coelho
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/14534-3 - Efeitos pleiotrópicos de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos: mecanismos renoprotetores para além do controle glicêmico, AP.TEM
• Assunto(s): NHE3 Fisiologia renal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: geração de sondas fluorescentes | gliflozinas | Nhe3 | Sglt2 | Transporte transepitelial | túbulo proximal renal | Fisiologia Renal

Resumo

Os inibidores do co-transportador de Na+/glicose do tipo 2 (iSGLT2), também conhecidos como gliflozinas, exercem benefícios cardiorrenais cujos mecanismos ainda não foram completamente elucidados. Originalmente desenvolvidos para o tratamento do diabetes melitus tipo 2 (DM2), surpreendentemente, foi observado que esses fármacos reduzem as hospítalizações por insuficiência cardíaca (IC) e morte por causa cardiovascular, independente do diagnóstico de DM2. Isso ampliou seu potencial uso no tratamento da IC, quer esta esteja associada ao DM2 ou não. Com base nessas evidências clínicas, diversos laboratórios no mundo, incluindo o nosso, têm dedicado esforços para desvendar os mecanismos subjacentes aos benefícios cardiorrenais das gliflozinas. Uma das hipóteses levantadas é a existência de uma interação bidirecional entre o SGLT2 e a isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) em túbulo proximal renal, haja vista que os iSGLT2 também inibem o NHE3. Esta interação funcional e física poderia, ao menos em parte, explicar os efeitos observados dos inibidores de SGLT2 sobre o volume extracelular e pressão arterial observados durante o tratamento com as gliflozinas. Além disso, outra possiblidade a ser investigada é que as gliflozinas possam se ligar diretamente ao NHE3. Diante do exposto, o presente projeto investigará se as gliflozinas inibem o NHE3 de forma concomitante ou exclusiva a mecanismos diretos (via interação com o próprio NHE3) ou indiretos (via interação física e funcional com o SGLT2). Além disso, se a inibição do NHE3 pelas gliflozinas depender da interação entre os transportadores, iremos avaliar se o tratamento com inibidor específico do NHE3 é capaz de inibir a atividade SGLT2, caracterizando, assim, a existência de uma interação bidirecional. A compreensão dos mecanismos pelos quais os iSGLT2 reduzem a atividade do NHE3 fornecerá informações cruciais para validar as aplicações clínicas atuais das gliflozinas e, possivelmente, abrirá caminho para futuras ampliações terapêuticas em doenças crônicas não transmissíveis.