Avaliação proteogenômica de pacientes com câncer renal tratados com imunoterapia

• Processo: 23/12970-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Fixação de Jovens Doutores
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Acordo de Cooperação: CNPq
• Pesquisador responsável: Leandro Machado Colli
• Beneficiário: Alison Luis Eburneo Pereira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/01274-9 - Avaliação proteogenômica de pacientes com Câncer Renal tratados com imunoterapia, AP.R
• Assunto(s): Imunoterapia Oncogenética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Immunotherapy | multi-omics | proteogenomic | renal cell carcinoma | Oncogenética

Resumo

O carcinoma de células renais (CCR) representa de 2 a 3% dos cânceres em todo o mundo, e está dentre os dez principais mais diagnosticados, com maior incidência em países ocidentais. Dentre estes, o carcinoma renal de células claras (CCRcc) é a histologia predominante correspondendo a 85% dos casos. O tratamento é realizado com terapia direcionada contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e com novos agentes imunoterapêuticos. Dentre as novas abordagens, os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) consistem na primeira linha de opção terapêutica para o tratamento de CCRcc, apresentando melhora nos desfechos clínicos. Estes fármacos incluem o ipilimumabe e nivolumabe, anticorpos monoclonais que se ligam a CTLA-4 e PD-1, respectivamente. Porém, apesar do impacto significativo no tratamento do câncer renal, há muitos desafios a serem superados. Estima-se que 44% dos pacientes com câncer nos EUA podem ser elegíveis para terapia com ICIs, mas com resposta de apenas 12%, adquirindo mecanismos de resistência ainda não compreendidos completamente. Adicionalmente, alguns pacientes apresentam regressão total do tumor e, outros, hiper-progressão. Dessa forma, emergem demandas na complementação dos mecanismos envolvidos na resistência baseada na identificação de novos alvos moleculares envolvidos no processo. O estudo CLARA, que irá recrutar cem pacientes com câncer renal metastático e tratar com imunoterapia, visa identificar mecanismos somáticos e germinativos de resposta e resistência ao tratamento. No presente projeto, objetivamos integrar análises proteogenômicas em larga escala para esses pacientes. No estudo, os pacientes são tratados com anti-CTLA4 em combinação com anti-PD1, conforme estudo fase III Check-Mate-214, com coleta e material genômico para exoma, transcriptoma, metiloma, microbioma e avaliação celular. Para resposta clínica dos pacientes tratados com imunoterapia, é necessário que alterações proteicas sejam reconhecidas pelo sistema imune. Essas alterações podem advir de mutações somáticas do tumor, mas, como as proteínas ainda sofrem modificações pós-traducionais (PTMs), essas podem também contribuir para o reconhecimento do tumor pelo sistema imunológico e, assim, desencadear resposta terapêutica. Assim, no presente estudo, iremos integrar dados genômicos com a proteômica e fosfoproteômica para o mesmo conjunto de pacientes. Para isso, inicialmente tecidos de biópsia de 40 a 100 pacientes serão utilizados para análise por espectrometria de massas. Ainda, será realizada análise proteômica de pools de plasma imunodepletados para proteínas de alta abundância, separados em grupos advindos de subclassificações específicas geradas pela resposta ao tratamento (respondedores vs não-respondedores), utilizando a estratégia quantitativa de marcação isobárica com TMT de 6 ou 10 canais. Portanto, o presente projeto tem potencial de fornecer uma melhor compreensão dos mecanismos relacionados a resposta a imunoterapia e, a identificação de biomarcadores candidatos para prognósticos em amostras de tecidos de pacientes com câncer renal. Pretendemos assim, impactar diretamente na linha de cuidado do câncer renal através da caracterização de assinaturas moleculares que indicam resposta a tratamento.