Avaliação da função biológica de SPTLC3 e do metabolismo de ceramidas na progressão da doença de Alzheimer em cultura de células neurais e em camundongos APP/PS1.

• Processo: 23/02751-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2024
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Eduardo Rochete Ropelle
• Beneficiário: Ana Paula Morelli
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Ceramidas Cultura de células
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | App | Ceramidas | cultura celular | Miriocina | Ps1 | Sptlc3 | Caracterização de proteínas e metabolismo

Resumo

A Doença de Alzheimer é um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal que se manifesta especialmente pela deterioração cognitiva, comportamental e motora. A doença é considerada uma prioridade global de saúde pública, tanto pelo baixo prognóstico associado ao comprometimento expressivo dos pacientes, como pela falta de tratamentos eficazes no manejo da doença. A doença é especialmente caracterizada pela formação de placas amiloides senis, e pela formação de emaranhados neurofibrilares, gerados especialmente pela hiperfosforilação da proteína Tau. Sabe-se que diferentes vias moleculares estão associadas à etiologia da doença, como defeitos na síntese e degradação de proteínas, metabolismo de glicose alterado, disfunção mitocondrial e inflamação, mas falhas no metabolismo lipídico vêm sendo apontadas atualmente como cruciais na neurodegeneração da doença de Alzheimer. Dentre os lipídeos, as ceramidas desempenham papéis importantes em múltiplos processos biológicos envolvidos na doença de Alzheimer, como proliferação e diferenciação celular, apoptose, resistência à insulina, estresse oxidativo, senescência e inflamação e são as enzimas da família de SPTs as responsáveis primárias da síntese de ceramidas. Estudos reportam que a inibição das proteínas SPT usando miriocina reduziu a resistência à insulina em cultura de mioblastos murinos e reduziu a formação de placas ateroscleróticas em camundongos ApoE-/-. Conjuntamente, uma análise de bioinformática prévia realizada pelo nosso grupo mostrou que a isoforma 3 de SPT é a que se encontra mais aumentada em pacientes com a doença. Além disso, a proteína se correlacionou positivamente com genes relacionados à morte celular e inflamação e negativamente com genes relacionados à mitocôndria e à transmissão sináptica. Desta forma, o presente estudo pretende caracterizar o papel biológico de SPTLC3 e o metabolismo de ceramidas na progressão da doença de Alzheimer. Serão utilizadas culturas celulares de hipotálamo e hipocampo de camundongos e camundongos APP/PS1 para validar a hipótese. O presente projeto pretende desenvolver linhagens SPTLC3ko (knockout) e superexpressar o gene para determinar sua função na síntese e metabolização das ceramidas, bem como a associação à marcadores da doença de Alzheimer, como APP, TAU, ²-amiloide, entre outros. O estudo pretende monitorar o efeito do tratamento com miriocina, inibidor da síntese de ceramidas, sobre a fosforilação da proteína Tau e o acúmulo de ²-amiloide no hipocampo de camundongos APP/PS1. Avaliar o papel biológico de SPTLC3 e sua relação com vias metabólicas associadas pode ser valioso para desvendar a gênese e progressão da doença de Alzheimer, bem como alavancar novas perspectivas de tratamento para a doença.