Participação do sistema complemento na etiopatogenia da síndrome hemorrágica pulmonar experimental associada à leptospirose

• Processo: 23/14227-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Lourdes Isaac
• Beneficiário: Lara Rodrigues da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Leptospirose Sistema do complemento
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: leptospirose | Síndrome Hemorrágica Pulmonar | sistema complemento | Sistema Complemento

Resumo

A leptospirose é uma doença emergente e negligenciada causada por bactérias espiroquetas patogênicas do gênero Leptospira. Esta infecção pode ser adquirida tanto de maneira direta quanto indireta. A forma direta consiste no contato de mucosa ou pele lesada com urina de animais contaminados com esse patógeno. Enquanto isso, a forma indireta ocorre quando o indivíduo tem contato com água, solo ou vegetação contaminados. Os sintomas clínicos agudos da leptospirose costumam ser comuns a várias outras doenças febris agudas, o que dificulta o seu diagnóstico. Além disso, essa infecção pode evoluir para uma fase tardia conhecida como Síndrome de Weil, em 5 a 10% dos casos notificados. Alguns pacientes desenvolvem a Síndrome Hemorrágica Pulmonar Grave Associada à Leptospirose (LPHS). Estes, chegam a óbito no tempo médio de 72h após o início dos sintomas, de etiopatogenia ainda desconhecida. Entre as possíveis origens desse quadro, destaca-se a possibilidade da participação do Sistema Complemento, uma vez que a sua ativação descontrolada no pulmão pode acarretar uma resposta imune exacerbada, com grande liberação de citocinas e anafilotoxinas, que podem afetar a permeabilidade do tecido pulmonar, causar lesões e hemorragia local. Entretanto, o papel desse sistema na LPHS ainda precisa ser melhor investigado. O objetivo deste nosso estudo é avaliar em modelo murino a possível participação do Sistema Complemento na LPHS. Para isso, pretendemos determinar a deposição das proteínas do Sistema Complemento, como C3c, Fator B, MASP-2, C1q e complexo C5b-9, além de C5aR1, no pulmão dos camundongos C3H/HeJ machos e fêmeas infectados com L. interrogans sorovar Copenhageni Fiocruz L1-130 por imunohistoquímica. Mensurar por imunohistoquímica a presença dos antígenos de Leptospira e quantificar a carga bacteriana por qPCR no pulmão, rim e fígado. Avaliar a presença das citocinas inflamatórias IL-6, TNF-±, IL-1² e IL-18 por meio do ELISA no lavado broncoalveolar (BAL) dos animais infectados. Determinar a presença de C5a, C3a e o complexo SC5b-9 do Sistema Complemento no BAL e soro dos camundongos infectados com Fiocruz L1-130 por ELISA na busca de compreender a presença sistêmica e local dessas anafilotoxinas quanto a ativação do SC e a progressão da LPHS. Por fim, avaliar a utilização do inibidor de C5aR nos camundongos infectados com L. interrogans Fiocruz L1-130 como potencial alvo terapêutico no prognóstico para LPHS.