Modulação farmacológica da resposta do receptor de N-Metil-D-Aspartato em neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de indivíduos com síndrome de Down à memantina.

• Processo: 23/17934-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Bruna Lancia Zampieri
• Beneficiário: Beatriz Dinat Labone Silva
• Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Memantina Síndrome de Down Neurologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células Tronco Pluripotentes induzidas | Memantina | neurônios glutamatérgicos | Receptor de N-Metil-D-Aspartato | Sindrome de Down | Neurologia

Resumo

A síndrome de Down (SD) ou trissomia do 21 (T21) consiste na presença de uma cópia extra do cromossomo 21 humano e é a aneuploidia autossômica de maior incidência em nascidos vivos. A deficiência intelectual está presente em 100% dos indivíduos que ainda apresentam comprometimentos no aprendizado e memória e risco aumentado para o desenvolvimento de uma neuropatologia indistinguível da Doença de Alzheimer. A hipótese glutamatérgica, que sugere um papel patogênico para os receptores de N-Metil-D-Aspartato (NMDARs) com função alterada, tem sido investigada em relação à neuropatologia da SD. Essa hipótese postula que os NMDARs estejam tonicamente superativos em indivíduos com SD. A primeira consequência deste estado disfuncional seria o influxo excessivo de cálcio (Ca+2) através da membrana pós-sináptica e aumento no "ruído sináptico" e plasticidade neuronal comprometida. A persistência crônica desse estado excessivo de influxo de Ca+2 levaria a disfunção neuronal excitotóxica e morte celular, afetando negativamente as habilidades cognitivas dos indivíduos com SD. Estudos preliminares e inéditos do nosso grupo em neurônios diferenciados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) mostraram o funcionamento alterado desse receptor corroborando com estudos em modelos animais. Assim, o objetivo do presente projeto é estudar a resposta do NMDAR em neurônios diferenciados a partir de T21-iPSCs ao agonista não competitivo memantina. A investigação da via de NMDAR e de fármacos que regulam esses receptores em neurônios diferenciados de T21-iPSC é inédita, será relevante para o entendimento da neuropatologia da SD e fornecerá um importante recurso para o desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas.