Identificação da relação entre a assinatura termodinâmica da cinética dos esteroides cardiotônicos e seus efeitos celulares

• Processo: 23/09814-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Cristoforo Scavone
• Beneficiário: Pedro Azalim Neto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/06009-6 - Neuroplasticidade induzida pela ativação da sinalização Klotho, Na, K-ATPase mediadores da neuroinflamação e o sistema glutamatérgico como estratégia para novos alvos terapêuticos para o envelhecimento e doenças neurodegenerativas, AP.TEM
• Assunto(s): Neurofarmacologia Neuroinflamação NF-kappa B Ouabaína Esteroides Cardiotônicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Erk | Esteroides Cardiotônicos | K-ATPase | Na | Neuroinflamação | NFkB | Ouabaína | Neurofarmacologia

Resumo

Nos últimos 15 anos, a constante de velocidade de associação e dissociação e, consequentemente o tempo de residência de uma molécula no seu receptor tem sido abordada como fundamental descrição dos efeitos in vivo dos fármacos. Além disso, em alguns sistemas fármaco-receptor foi identificada a possibilidade de relacionar a eficácia intrínseca do ligante com seu perfil termodinâmico, conceito conhecido como discriminação termodinâmica. Ambos os conceitos têm permitido uma caracterização dos fármacos de forma mais profunda. Entretanto, a energia relacionada às constantes de velocidade é dada pela diferença entre e o estado de transição, sem esse conhecimento o planejamento estrutural e termodinâmico das constantes de velocidadeficam limitadas. Na interação entre esteroides cardiotônicos e Na/K-ATPase (NKA), esse sistema tem ganhado destaque na última década, devido a inúmeros trabalhos reportando seus efeitos citotóxicos em células cancerígenas bem como um efeito imunogênico, podendo envolver desde a desregulação do cálcio citoplasmático ocasionado pela inibição da NKA, até um efeito devido a ativação da via de sinalização Srccinase, enquanto seus efeitos anti-inflamatóriopropostos baseiam-se no seu efeito inibidor da diferenciação das células Th0 em Th17, bem como a inibiçãoda via do NF-kappaB. Desta forma, a importância deste trabalho visaidentificar se é possível que os efeitos dos ECTs, sejam guiados, não pela sua capacidade de se ligar à proteína (afinidade), mas sim pela sua cinética. (AU)