O efeito da inibição de GSK3b e BRD4 em células de leucemia mieloide aguda

• Processo: 23/05550-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Mariane Tami Amano
• Beneficiário: Bárbara Schroeder Micchelucci
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Inibidores Leucemia mieloide aguda Transdução de sinais Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Brd4 | Gsk3 | inibidores | leucemia mielóide aguda | vias de sinalização | Hematologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é o tipo mais prevalente de leucemia mieloide, que se caracteriza pelo crescimento e diferenciação anormal das células progenitoras hematopoiéticas. A estratégia de tratamento mais comum para a LMA é a terapia induzida e a terapia pós-remissão, baseando-se no uso de citarabina. Além disso, um número crescente de variedades de LMA estão sendo identificadas e apesar disso suas variedades terapêuticas ainda são muito limitadas e a necessidade de melhorar o seguimento clínico desses pacientes ainda representa um desafio. As proteínas da família BET possuem Bromodomínios e domínios Extraterminal, e participam da transcrição gênica e da memória epigenética, reconhecendo as mudanças pós traducionais. O BRD4 é o principal componente da família BET, que em 2011 através de uma técnica de screening com inibidores de RNA para reguladores epigenéticos, foi identificada como uma opção potente para tratamento da LMA. O GSK3, ou glicogênio sintetase 3, é uma enzima com participação em vias de sinalização e que se discute sobre a possibilidade de se tornar um potencial alvo terapêutico no tratamento de muitos tipos de câncer a partir da descoberta de que ele pode agir intensificando a proliferação celular em diferentes tipos de câncer. Dessa forma, a partir de estudos clínicos observou-se que inibidores de GSK3b induzem apoptose em células neoplásicas de LMA. Nosso grupo observou anteriormente um efeito sinérgico anti-leucêmico do uso de inibidores de BET (iBET) com inibidores da via PI3K/AKT/mTOR e sabendo que a enzima GSK3 possui interações com essas vias de sinalização, nosso objetivo é verificar se a combinação de inibidor de BRD4 e inibidor de GSK3b terá um resultado semelhante em células de LMA. Para tanto, utilizaremos linhagens de LMA e inibidores de BRD4 e GSK3b. Identificaremos a melhor concentração de trabalho através do IC50 por contagem de células. Verificaremos através de expressão gênica (qPCR) e fosforilação de proteínas (Western Blot) se o inibidor de BRD4 atua na via de GSK3b e se o inibidor de GSK3b altera a expressão de genes alvos de BRD4, o que poderia indicar mecanismos de ação desses inibidores ainda pouco explorados, e eventualmente explicar um possível efeito sinérgico. Com o desenvolvimento deste projeto será possível compreender melhor o efeito individual desses inibidores no tratamento das células neoplásicas de LMA, assim como o seu efeito em conjunto, o que poderá possibilitar alternativas de tratamento dentre as opções tão escassas atualmente oferecidas para a LMA.