Combinando um vírus oncolítico da doença de Newcastle e inibidores de KRAS a fim de superar as barreiras estromais do adenocarcinoma ductal de pâncreas.

• Processo: 24/07722-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biologia Geral
• Pesquisador responsável: Pedro Luiz Porfirio Xavier
• Beneficiário: Letícia Bottin Freires
• Instituição Sede: Faculdade de Zootecnia e Engenharia de Alimentos (FZEA). Universidade de São Paulo (USP). Pirassununga , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias pancreáticas Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cancer de pancreas | Desmoplasia | Esferóides | Fibroblastos Estrelados de Pâncreas | Kras | Virus oncolítico | Oncologia

Resumo

O Adenocarcinoma Ductal de Pâncreas (ADP) é uma das formas mais letais de câncer devido sua agressividade e dificuldade em se obter um diagnóstico precoce. Além disso, um dos principais motivo para as altas taxas de mortalidade é a resistência às terapias convencionais, como a quimioterapia. O gene KRAS é frequentemente mutado em ADPs o que o torna um potencial alvo terapêutico e, recentemente, alguns inibidores de KRAS e suas diferentes mutações vêm sendo desenvolvidos. Entretanto, alguns estudos já demonstram resistência a esses inibidores e novas abordagens terapêuticas que possam auxiliar na superação da resistência adquirida e que funcionem sinergicamente com os inibidores de KRAS, são fundamentais. O vírus da doença de Newcastle (NDV) é um vírus oncolítico que representa uma estratégia promissora para o tratamento do ADP devido sua capacidade de se replicar seletivamente em células tumorais e induzir imunogenicidade. Além disso, o vírus NDV, assim como outros vírus oncolíticos, pode apresentar potencial em infectar e danificar o denso estroma tumoral presente no ADP, auxiliando na superação da barreira estromal e aumentando a eficácia de outros agentes terapêuticos. Assim, o presente projeto propõe avaliar o efeito sinérgico entre o vírus NDV e inibidores de KRAS, observando a capacidade do vírus NVD em infectar os fibroblastos estromais e as células cancerosas de modelos de esferóides de ADP cultivados em um hidrogel tecido específico (ADP-F). Primeiramente, através de ensaios de viabilidade celular e microscopia de fluorescência, será possível observar se o vírus NDV, individualmente, é capaz de infectar os esferóides ADP-F e promover efeitos oncolíticos. Além disso, com ensaios de imunofluorescência, será possível observar se o vírus NDV é capaz de reduzir componentes de matriz extracelular como o colágeno I. Por fim, através de testes de viabilidade celular, será possível observar se há um efeito sinérgico de uma terapia combinada utilizando o vírus NDV e os inibidores de KRAS Sotorasibe, MRTX1133 e BI-2865. Os resultados observados nesse estudo trarão perspectivas iniciais dos mecanismos pelos quais o vírus NDV infecta o denso estroma de ADP, sendo possível utilizá-lo como uma forte ferramenta sinérgica em conjunto com inibidores de KRAS e outros agentes antineoplásicos.