Papel da interação entre sinalização via IFNAR/STAT1 e receptores Axl e MerTK na modulação da patogênese pulmonar durante a infecção com Mycobecterium tuberculosis e coinfecções virais

• Processo: 23/18297-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Diego Luís Costa
• Beneficiário: André Aparecido dos Santos Correa
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Infecção Mycobacterium tuberculosis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Counfecções virais | Ifnar | infeccao | Mycobacterium tuberculosis | receptores TAM | Satat1 | Doenças infecciosas pulmonares / Mycobacterium tuberculosis

Resumo

A tuberculose (TB) causada por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) é uma das doenças mais letais do mundo, e o Brasil está entre os países com mais alta incidência. A resposta imune adaptativa mediada por células T CD4+ Th1 desempenha papel crucial na resistência à infecção por Mtb. Os receptores TAM Axl e MerTK, cuja expressão é induzida em resposta à infecção por Mtb, promovem a fagocitose de células apoptóticas e desencadeiam sinalização anti-inflamatória e imunorreguladora, que pode suprimir a resposta Th1. Entretanto, nossos resultados anteriores indicam que a deficiência genética de Axl e MerTK não interfere na resistência à infecção pela cepa de Mtb H37Rv. Contudo, resultados recentes demonstraram que a deficiência de MerTKaumenta a suscetibilidade à infecção com a cepa hipervirulenta HN878. A produção de interferons (IFN) do tipo I e sinalização via seu receptor (IFNAR) está associada à suscetibilidade à TB, e sabe-se que um dos fatores envolvidos na maior gravidade da doença causada pela cepa HN878 é a maior indução de produção de IFNs do tipo I em resposta a esta cepa em comparação a outras. O papel prejudicial de IFNs do tipo I durante a infecção por Mtb foi evidenciado em modelos de coinfecção viral, onde observou-se que a robusta produção de IFNs do tipo I induzida pelos vírus prejudica a resposta imune inata e adaptativa Th1, exacerbando a patogênese da TB. Interessantemente, os efeitos anti-inflamatórios e imunorreguladores dos receptores TAM dependem de sua interação com a sinalização de IFNs do tipo I via IFNAR, e não se sabe se a participação de receptores TAM junto à sinalização de IFNAR pode ter um papel na imunorregulação que prejudica a resistência à infecção por Mtb quando há excesso de produção de IFNs do tipo I. Nós imaginamos que a diferença na produção de IFN do tipo I em resposta à infecção pelascepas H37Rv ou HN878 esteja envolvida na diferença de suscetibilidade de animais deficientes em receptores TAM à infecção pelas mesmas. Mais especificamente, nossa hipótese é de que ocorram efeitos imunorreguladores diferencias pela sinalização via Axl/IFNAR/STAT1 e/ou MerTK/IFNAR/STAT1. Adicionalmente, acreditamos que a participação dos receptores Axl e/ou MerTK desempenhem papel importante na modulação da sinalização de IFNAR, o que compromete a resposta imune protetora contra Mtb em cenários de coinfecção viral. Sendo assim, os objetivos deste projeto incluem avaliar o papel de Axl e MerTK durante a infecção por Mtb hipervirulenta (HN878) e em um modelo de coinfecção viral, bem como entender a interação entre os receptores TAM e a sinalização via IFNAR durante a infecção.