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Avaliação do papel do receptor P2X7 na modulação da ativação e morte celular dos macrófagos pulmonares durante a indução de formas agressivas de tuberculose

Processo: 15/19126-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2016
Vigência (Término): 09 de agosto de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Beneficiário:Eduardo Pinheiro Amaral
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Necrose   Trifosfato de adenosina   Adenosina   Tuberculose   Macrófagos

Resumo

A tuberculose (TB) permanece sendo um problema emergente de saúde pública. Ao longo dos anos, cepas de micobactérias adquiriram mutações gênicas que contribuíram para o aumento de sua virulência e/ou resistência à quimioterápicos. Em estudo prévio, nós observamos que, diferentemente das cepas de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) comumente utilizadas como referência em virulência micobacteriana, isolados clínicos hipervirulentos apresentam capacidade única em modular a resposta imune do hospedeiro em modelo murino de tuberculose pulmonar. Em particular, nós mostramos que a sinalização via o receptor purinérgico P2X7 (P2X7R), conhecido por reconhecer ATP extracelular liberado durante a morte celular por necrose, é crucial para a progressão da doença grave, sendo este fenômeno observado somente durante a infecção com cepas hipervirulentos. Entretanto, o mecanismo exato de modulação da morte necrótica dependente do P2X7R nas diferentes populações de macrófagos presentes nos pulmões durante a tuberculose severa, ainda se faz necessária. Assim, nós propomos no presente projeto investigar, em mais detalhes, o papel do receptor P2X7R na ativação e modulação da morte dos macrófagos pulmonares durante a infecção por micobactérias hipervirulentas. Para tanto, nós propomos aqui uma série de experimentos envolvendo infecção de camundongos deficientes em P2X7R, requerido para modulação da necrose celular, bem como, o tratamento de camundongos infectados com drogas conhecidas por inibir a sinalização purinérgica, in vivo. Este presente trabalho aperfeiçoará a compreensão acerca do mecanismo celular e molecular da necrose pulmonar durante a tuberculose induzida por cepas micobacterianas hipervirulentas, além de abrir novas perspectivas de desenvolvimento de estratégias terapêuticas adjuntas, visando subverter a indução da morte celular necrótica, prevenindo, assim, o desenvolvimento de formas severas de TB.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
AMARAL, EDUARDO P.; CONCEICAO, ELISABETE L.; COSTA, DIEGO L.; ROCHA, MICHAEL S.; MARINHO, JAMOCYR M.; CORDEIRO-SANTOS, MARCELO; D'IMPERIO-LIMA, MARIA REGINA; BARBOSA, THEOLIS; SHER, ALAN; ANDRADE, BRUNO B. N-acetyl-cysteine exhibits potent anti-mycobacterial activity in addition to its known anti-oxidative functions. BMC Microbiology, v. 16, OCT 28 2016. Citações Web of Science: 14.

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