Avaliação do envolvimento de catepsinas lisossomais na ativação do inflamassoma NLRP3 induzida por ESAT-6 recombinante de Mycobacterium tuberculosis

Resumo

A tuberculose permanece sendo um problema emergente de saúde pública. Ao longo dos anos, as micobactérias têm adquirido mutações gênicas, sendo estas responsáveis pelo aumento da virulência e/ou pela resistência a quimioterápicos. Em estudo prévio, utilizando a infecção de camundongos com isolados clínicos pertencentes ao complexo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), observamos que isolados hipervirulentos possuem diferentes capacidades em modular a resposta imune. A ativação deficiente da resposta imune observada pela baixa produção de mediadores inflamatórios e aumento da produção da citocina reguladora, IL-10, ou a ativação exacerbada marcada pelo aumento da produção de IL-1b, NO e IFN-g podem ter levado os camundongos à morte. Recentemente, tem sido descrito que as micobactérias possuem capacidade de induzir a resposta inflamatória via ativação dos inflamassomas, culminando na produção de IL-10. Foi demonstrado também que camundongos deficientes em IL-1b, IL-1bR e caspase-1 infectados com Mtb (H37Rv) apresentam baixa sobrevivência, o que sugere que a IL-1b produzida seja importante para o controle da infecção. Como objetivo de estudo do projeto de doutorado (Projeto n° 2010/19246-1) nos propusemos a investigar o papel da ativação do inflamassoma NLRP3 no desenvolvimento da patologia grave na tuberculose aguda. Neste sentido, mostramos que sinais de danos liberados durante a indução de morte necrótica, como por exemplo, o ATP, é importante para indução de patologia grave na tuberculose. Como já conhecido, o ATP extracelular pode ser reconhecido pelo receptor P2X7 e culminar na ativação do complexo NLRP3/ASC/Caspase-1. Resultados prévios do nosso estudo sugerem que a ativação do receptor P2X7 seja importante para a indução da patologia grave da tuberculose, e que o eixo NLRP3/ASC/caspase-1 e P2X7R contribuem para a regulação da produção e secreção de IL-1b. No entanto, os mecanismos moleculares envolvidos na ativação do complexo inflamassoma NLRP3 ainda necessitam elucidações, propostas neste projeto BEPE. (AU)