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Caracterização do papel dos receptores Axl e MerTK durante a infecção experimental com Mycobacterium tuberculosis

Processo: 20/10356-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2020
Vigência (Término): 31 de agosto de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Diego Luís Costa
Beneficiário:André Aparecido dos Santos Correa
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:19/08445-8 - Imunomodulação da homeostasia de ferro e regulação da via de sinalização de receptores tirosina quinase TAM durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis: alvos para desenvolvimento de terapias imunofarmacológicas direcionadas ao hospedeiro, AP.JP
Assunto(s):Doenças transmissíveis   Tuberculose   Resposta imune   Tratamento farmacológico   Imunomodulação

Resumo

A tuberculose (TB), causada pela infecção com a bactéria M. tuberculosis, não possui uma vacina eficaz em sua prevenção, ao passo que o tratamento convencional pela administração de antibióticos é muito longo e pode causar sérios efeitos colaterais. Portanto, novas estratégias de tratamento que eliminem as bactérias de forma mais rápida e eficiente são necessárias. Neste sentido, regimes que não dependam exclusivamente da utilização de antibióticos apresentam uma vantagem especial pelo fato de não promoverem a seleção de microrganismos resistentes às drogas. Sendo assim, estratégias de terapias que tenham como alvo processos biológicos do hospedeiro que favoreçam a replicação das bactérias, se destacam por atenderem tais requisitos. Tratamentos focados na potencialização ou supressão das respostas imune e inflamatória são comuns em diversas doenças autoimunes e câncer. No caso de doenças infecciosas crônicas, como é o caso da TB, há necessidade de um fino balanço entre o desenvolvimento de uma resposta imune que seja eficaz na eliminação dos microrganismos, mas que não resulte em inflamação exacerbada que danifique os tecidos próprios. Sendo assim, estratégias de modulação das respostas imune e inflamatória podem auxiliar a eliminar a infecção por M. tuberculosis de maneira mais rápida e eficaz. Os receptores Axl e MerTK desempenham um papel importante no reconhecimento de fosfatidilserina associada ao ligante Gas6 na superfície de células apoptóticas. A sinalização intracelular desencadeada pela ativação de Axl e MerTK pela ligação a Gas6-fosfatidilserina resulta em diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias e suprime a ativação de células apresentadoras de antígeno, reduzindo consequentemente a magnitude da ativação de respostas imunes adaptativas. Nós observamos que a infecção com M. tuberculosis induz aumento da expressão de Axl e MerTK em leucócitos mieloides no infiltrado inflamatório do sítio infeccioso, bem como da expressão de Gas6 no tecido pulmonar. O papel desempenhado pelos receptores Axl e MerTK e seu ligante Gas6 na imunomodulação da infecção por M. tuberculosis é totalmente desconhecido. Através da utilização de camundongos geneticamente deficientes para a expressão de Axl, MerTK e Gas6, ou de receptores de imunidade inata e citocinas de imunidade inata e adaptativa, nosso objetivo é caracterizar o papel desempenhado pela sinalização via esses receptores na modulação da resposta imune durante a TB experimental, bem como os mecanismos imunológicos que regulam a expressão de Axl, MerTK e Gas6 em células infectadas por M. tuberculosis. A compreensão de tais mecanismos pode identificar alvos para o desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro pata o tratamento da TB. (AU)