Avaliação do efeito da inibição do CEBPA na expressão das isoformas do gene TP73 e suas consequências na terapia da leucemia mieloide aguda

• Processo: 23/17792-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Maria Luiza Salustiano Bandeira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Modelo murino Prognóstico Inativação gênica Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: modelo murino | prognóstico | p73 | silenciamento genico | Hematologia

Resumo

Descrito como o primeiro homólogo do clássico gene supressor tumoral TP53, o gene TP73 se encontra frequentemente hiperexpresso em uma gama de cânceres humanos, incluindo neoplasias hematológicas. O que caracteriza seu papel oncogênico é o balanço crítico entre as atividades antagônicas de suas isoformas: a TAp73, funcionalmente semelhante à proteína produzida pelo TP53, e a sua isoforma antiapoptótica Np73, que não possui o domínio de transativação, mas preserva sua habilidade de ligação ao DNA. Estudos prévios apontam que pacientes com maior razão de expressão Np73/TAp73 estão associados a uma pior sobrevida global e sobrevida livre de doença na leucemia mieloide aguda (LMA), possivelmente por apresentarem uma menor resposta a terapia padrão. Nosso grupo demonstrou que a expressão das isoformas do TP73 podem ser controladas pelo fator de transcrição mieloide CEBPA. Assim, o presente estudo objetiva identificar a participação das diferentes isoformas do gene TP73 na resposta terapêutica por meio da utilização de (a) modelo murino de LMA knockout para CEBPA, (b) modelo murino de LMA com inibição farmacológica do CEBPA, e (c) modelo de xenotransplante induzido por células primárias de pacientes contendo mutacoes no gene CEBPA. Os modelos murinos serão submetidos aos principais protocolos terapêuticos utilizados em pacientes com LMA (citarabina + daunorrubicina ou protocolos baseados no uso de Venetoclax) e as células tratadas serão submetidas a posterior análise transcriptômica para identificação do programa molecular das células leucêmicas.