Caracterização da função mitocondrial de células de pacientes com Xeroderma pigmentoso variante para investigar uma possível ligação entre resposta a dano ao DNA e metabolismo energético

• Processo: 24/03685-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Beatriz Kopel
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/00371-6 - Investigação de possíveis mudanças na morfologia mitocondrial e nos níveis de mitofagia em linhagens com xeroderma pigmentoso variante, BE.EP.MS
• Assunto(s): Mitocôndrias Bioenergética mitocondrial
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cadeia transportadora de elétrons | mitocôndria | resposta a dano ao DNA | Xeroderma pigmentoso variante | Bioenergética mitocondrial

Resumo

Todos os organismos celulares conhecidos possuem vias de reparo de DNA, essenciais para a manutenção da estabilidade genômica. Em contextos biológicos nos quais não é possível reparar as lesões no DNA antes de eventos de transcrição ou replicação, , mecanismos de tolerância que permitam a continuação desses processos são relevantes. Dentre os mecanismos de tolerância à dano, o principal é a síntese translesão (TLS), que envolve as DNA polimerases de TLS, como a DNA polimerase eta (DNA pol eta). Perda de função desta proteína aumenta a capacidade mutagênica de dímeros de pirimidina ciclobutano (CPDs), a principal lesão ao DNA causada por radiação UV, causando assim a doença xeroderma pigmentoso variante (XP-V), cujo fenótipo é caracterizado por fotossensibilidade e taxas elevadas de câncer de pele. O principal papel celular de DNA pol eta é possibilitar a replicação fiel de DNA contendo CPDs, o que está diretamente relacionado ao fenótipo de elevadas taxas de canceres em regiões expostas ao UV.No entanto, resultados recentes do nosso grupo mostraram que células de pacientes XP-V apresentam um desbalanço redox basal, que é exacerbado após irradiação com UV-A, sugerindo que esse fenótipo pode contribuir para a carcinogênese aumentada. Dados preliminares de nosso laboratório mostraram que a razão glutationa reduzida/glutationa oxidada é diminuída em células XP-V, e UV-A ativa o fator de transcrição NRF2 apenas em células XP-V. Visto que a mitocôndria tem um papel central na homeostase redox, é relevant investigar o papel desta no desbalanço redox observado em células XP-V. Disfunção mitocondrial já foi observada em outros grupos de complementação XP, como XP-A e XP-C, o que contribui para perda de homeostase celular nesses contextos. Assim, esse projeto propõe investigar se a ausência de DNA pol eta afeta a integridade funcional da mitocôndria utilizando uma abordagem bioenergética, de modo a relacionar a resposta a dano ao DNA e o metabolismo energético em células deficientes em DNA pol eta.