Envolvimento de mTORC1 e mTORC2 de macrófagos no desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) induzida por dieta rica em lipídeos, sacarose e frutose e tratamento com carcinogênio.

• Processo: 24/09406-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Ana Brandao Pires
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/04159-8 - Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma, AP.TEM
• Assunto(s): Macrófagos Serina-treonina quinases TOR Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Macrófagos | mtor | Nafld | Metabolismo

Resumo

Evidências obtidas nas últimas décadas sugerem que a lipotoxicidade e a inflamação, por mecanismos moleculares ainda indefinidos, são os principais fatores que relacionam a disfunção do tecido adiposo ao desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) que compreende a esteatose (NAFL), a esteatohepatite (NASH), a cirrose e o hepatocarcinoma (HCC). Embora mTORC1 e mTORC2, tanto de hepatócitos quanto de macrófagos, sejam ativados por moléculas pró-inflamatórias e pró-fibrogênicas, o papel desses complexos como mediadores das ações metabólicas e de secreção dessas moléculas ainda não foi investigado no desenvolvimento e progressão da NAFLD. Resultados preliminares do nosso grupo de pesquisa demonstram que a dieta rica em lipídeos, colesterol, sacarose e frutose associada ao tratamento com carcinogênio (CLL4) - chamada DIN - é eficiente na indução da NAFLD. Ainda, verificamos que a deleção de mTORC2, especificamnete em macrófagos, não intefere no acúmulo de lipídeos e na fibrose induzida pela DIN (Figura 1). No entanto, o aumento de citocinas inflamatórias e de enzimas relacionadas à lipogênese de novo no fígado de camundongos submetidos à DIN foi atenuado pela deleção de mTORC2, sugerindo sua contribuição no desenvolvimento da NAFLD. Considerando os resultados obtidos até o momento e que a atividade de mTORC1 regula processos metabólicos importantes - glicólise aeróbia, metabolismo oxidativo e biogênese mitocondrial - associados à polarização de macrófagos tanto para o fenótipo M1 quanto M2, propomos investigar a contribuição da mTORC1 de macrófagos no desenvolvimento e progressão da NAFLD.