Identificação e caracterização de moduladores da enzima UBE2A por triagem automatizada de alto desempenho

• Processo: 24/07830-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Gustavo Fernando Mercaldi
• Beneficiário: Jean Rodrigo Santos
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Deficiência intelectual Ubiquitinação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Deficiencia intelectual | Triagem automatizada de alto desempenho | Ube2A | ubiquitinação | Química biológica, enzimologia, bioquímica, biologia estrutural, biologia celular e biofísica.

Resumo

A ubiquitinação de proteínas desempenha um papel central no desenvolvimento e na função sináptica, regulando processos que abrangem a degradação proteica e a regulação do ciclo de divisão celular. A disfunção das enzimas envolvidas nesta via está associada a várias condições patológicas, incluindo doenças do neurodesenvolvimento e neurodegenerativas, como deficiência intelectual (DI), doença de Alzheimer e doença de Parkinson. Uma dessas enzimas, a UBE2A, uma ubiquitina ligase (E2), emerge como um alvo terapêutico potencial, dado que disfunções em sua atividade têm sido associadas ao desenvolvimento de DI. Assim, a modulação desta enzima, envolvida na cascata de ubiquitinação, representa uma estratégia promissora para o desenvolvimento de novas terapias. Para abordar essa questão, propomos a realização de uma triagem automatizada em larga escala (HTS, do inglês high-throughput screening) para identificar moduladores de UBE2A. Esta abordagem permitirá a avaliação de milhares de compostos químicos, visando identificar moduladores específicos da UBE2A. Após a identificação destes moduladores, estudos bioquímicos e biofísicos serão conduzidos para elucidar o mecanismo de interação entre estas moléculas e a enzima. Além disso, ensaios fenotípicos e funcionais in vitro utilizando células de neuroblastoma humano serão empregados para avaliar os moduladores. O aprofundamento da compreensão da interação entre a UBE2A e os moduladores identificados não só ampliará o conhecimento sobre a função desta enzima, mas também estabelecerá uma base sólida para o desenvolvimento de novos fármacos para pacientes afetados pela desregulação da via de ubiquitinação.